度洛西汀聯合心腦寧膠囊對晚發性抑郁癥的療效觀察

張珊珊　閻俊　葉蘭仙　任麗娜　王霽陽　岳秀寧

【摘要】 目的：觀察度洛西汀及心腦寧膠囊聯合用藥對晚發性抑郁癥的認知功能作用和臨床療效。方法：根據入組排除標準選擇2015年7月-2016年8月蘭州大學第二醫院門診或住院晚發性抑郁癥患者60例，限制性隨機分組分研究組（度洛西汀聯合心腦寧膠囊）和對照組（度洛西汀），治療前與治療第8周末采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）分別評定認知功能和療效，治療前與治療第1、2、4、8周末采用藥物副反應量表評定不良反應。結果：治療第8周末，兩組MoCA總分均高于治療前，HAMD-24評分均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.01）；兩組HAMD-24評分、痊愈率和有效率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），研究組MoCA總分高于對照組（P<0.01）；兩組均未見嚴重不良反應。結論：度洛西汀聯合心腦寧膠囊與單用度洛西汀治療晚發性抑郁癥，安全性均較好，抗抑郁療效相當，均能改善認知損害，但聯合用藥改善認知損害較度洛西汀單用明顯。

【關鍵詞】 度洛西汀； 心腦寧膠囊； 晚發性抑郁； 認知功能

Clinical Efficacy on Late-onset Depression Treated with Duloxetine Combined with Xinnaoning Capsule/ZHANG Shan-shan，YAN Jun，YE Lan-xian，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：010-014

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy and the cognitive amelioration on late-onset depression（LOD） of Duloxetine combined with Xinnaoning Capsule（DCXC）.Method：Via the restrictive random allocation method，out/in-patient clinic 60 patients included in LOD from July 2015 to August 2016 in regard to the inclusion and exclusion criteria were divided into the research group with treatment of DCXC，and the control group with treatment of Duloxetine.The cognitive function and the clinical efficiency were determined respectively via Montreal Cognitive Assessment（MoCA） and Hamilton Depression Scale（HAMD-24） before the treatment and after 8 weeks of treatment.And before the treatment and after 1，2，4，and 8 weeks of treatment，the safety was also done via Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）.Result：MoCA scores were both higher and HAMD-24 scores were both lower after 8 weeks of treatment than those of before the treatment，the differences were both statistically meaningful（P<0.01）.After 8 weeks of treatment，there were no significant differences in HAMD-24 scores，cure rate and effect rate（P>0.05）.And no serious side effect during the therapeutic between two groups（P>0.05）.However，MoCA score of the research group was remarkably higher than that of the control group（P<0.01）.Conclusion：DCXC is pretty better than Duloxetine in the cognitive amelioration，as well similar in antidepression and safety.

【Key words】 Duloxetine； Xinnaoning Capsule； Late-onset depression； Cognitive function

First-authors address：The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.003

隨著人口老齡化加劇，老年抑郁障礙日益突出，已成臨床一大挑戰。晚發性抑郁癥（late-onset depression，LOD）是指患者首次發病年齡大于60歲的抑郁綜合征，研究表明超過3/4的老年抑郁患者屬于晚發性抑郁[1]，其發病機制至今尚不明確，臨床常表現為情感障礙和認知功能損害并存，造成家庭和社會巨大負擔。現代醫學抗抑郁藥物治療目的主要是緩解患者抑郁癥狀和恢復正常情感，對患者認知功能損害的康復治療尚不完善。本研究采用度洛西汀聯合中藥心腦寧膠囊治療LOD，評價其對認知功能的作用和臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年7月-2016年8月蘭州大學第二醫院心理衛生科門診或住院晚發性抑郁癥患者，經過系統的神經及精神狀況檢查，包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、簡易智能狀態量表（MMSE）、頭部CT或MRI、心電圖、化驗檢查（血尿常規、甲狀腺功能、血糖、肝功、腎功和血脂）、神經系統查體和測量血壓。納入標準：（1）符合國際疾病分類（ICD-10）“抑郁發作”診斷標準，HAMD-24評分≥20分；（2）首次發病年齡≥60歲；（3）MMSE評分：受教育年限>6年，≥24分；受教育年限≤6年，≥20分；文盲≥17分；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）患有其他精神疾病：如精神分裂癥、雙相情感障礙、躁狂癥等；（2）伴有嚴重軀體疾病、腦器質性疾病（靜息性梗塞除外）、癲癇、癡呆、帕金森病、酒精藥物等物質濫用史；（3）對心腦寧膠囊和度洛西汀過敏者；（4）近半個月內服用精神藥物者（如有精神藥物服用史者，停藥2周作為清洗期，方可入組）。本研究初入組病例63例，其中3例隨診脫落：對照組1例不能耐受不良反應，1例到外地探親；研究組1例到外地探親。獲取資料完整60例，男25例、女35例，年齡61～82歲，平均（69.28±5.65）歲。本研究經蘭州大學第二醫院倫理委員會批準，符合人體試驗倫理學標準。

1.2 方法

1.2.1 試驗設計 分組方案：限制性隨機試驗，實行盲法。因入組患者的性別、伴發血管危險因素等非處理因素存在個體差異，故采用限制性隨機試驗，控制重要非處理因素，實行盲法。限制性隨機過程產生隨機順序，按照“不平衡指數最小”分配原則分組，以減少分組偏倚。擬加控制的重要非處理因素：（1）性別：分男、女兩個水平；（2）病情：分輕中度（20分≤HAMD-24評分<35分）、重度（HAMD-24評分≥35）2個水平；（3）血管因素：分無血管因素、有動脈硬化易患因素（包括高血壓，糖尿病和高血脂）以及影像學改變（包括腦白質高信號WMHs和無癥狀梗死）3個水平。具體方法：將最先入組的2例患者在研究組與對照組各分配1例，記錄性別、病情和血管因素，然后按照“每個因素的每個水平出現1次記1分”方法記分。第3例患者，分入研究組、對照組各1次，每次都根據性別、病情、血管因素，累加到原有患者的基礎之上，然后計算各因素與另一組對應水平的得分之差的絕對值，最后求出絕對值之總和，此“和”為兩組患者在三個重要非實驗因素上的不平衡指數。將第3個患者分配入研究組、對照組各1次，可以得到2個不平衡指數，取不平衡指數最小的分組方法，以此確定第3例患者的分組，此后入組同法分配。不平衡指數最小分配，見表1。

1.2.2 治療方案 根據小劑量開始，逐漸緩慢加量用藥原則，兩組患者早餐后口服度洛西汀，20 mg/d

為起始劑量，第5天開始增加劑量，早、晚餐后服藥20 mg/次，2次/d，2周內加至60 mg/d。同時，研究組口服心腦寧膠囊，1.35 g/次（3粒/次），

3次/d。除非嚴重藥物不良反應不能耐受外，連續觀察8周。治療期間，若患者出現嚴重睡眠障礙，可給予適量苯二氮卓類藥物，但該聯合用藥持續時間不得超過2周，除此之外不合并其他抗精神藥物。

1.3 觀察指標與評定標準 采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-24）[2]評定臨床療效，以HAMD-24減分率為療效評價指標，總分減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，<25%為無效。有效=痊愈+顯著進步+進步。以蒙特利爾認知評估量表（MoCA，2004版）[3]評估患者整體認知功能，≥26分為正常，若受試者教育年限≤12年，總分再加1分，以糾正教育程度偏倚。兩組患者治療前和治療后第8周末分別采用HAMD-24和MoCA盲法評定，治療前及治療第2、4、8周末采用副反應量表（TESS）盲法評定。神經心理測查由2名經系統心理測查培訓固定醫師完成。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間計量資料比較和治療前后HAMD-24評分及MoCA評分比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后HAMD-24評分及MoCA評分比較用配對樣本t檢驗；組間計數資料、痊愈率和有效率以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前研究組與對照組資料比較 治療前兩組患者年齡、性別、受教育程度、病程、血管因素、MMSE評分和HAMD-24評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 治療前后兩組HAMD-24評分與療效比較 治療前，兩組HAMD-24評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療8周后，兩組HAMD-24評分與同組治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.01）；治療8周后，兩組HAMD-24評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組痊愈率和有效率比較，差異均無統計學意義（ 字2=0.089、0.480，P>0.05）。見表3、4。

表3 兩組治療前后HAMD-24評分比較（x±s） 分

組別 治療前 治療8周末

研究組（n=30） 34.13±5.95 13.73±8.22

對照組（n=30） 34.03±5.89 15.80±8.29

表4 兩組臨床療效比較

組別 有效 例 無效（例） 有效率（%） 痊愈率（%）

痊愈 顯著進步 進步

研究組（n=30） 8 13 5 4 86.67 26.67

對照組（n=30） 7 12 5 6 80.00 23.33

2.3 兩組治療前后MoCA總分比較 治療前兩組MoCA總分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療8周末，兩組MoCA總分均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.01）；研究組MoCA總分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表5。

表5 兩組治療前后MoCA總分比較（x±s） 分

組別 治療前 治療8周末

研究組（n=30） 19.70±1.47 22.90±2.25

對照組（n=30） 20.30±1.33 20.87±1.59

2.4 耐受性和安全性比較 藥物不良反應事件：對照組11例次，研究組9例次。其中對照組1例嘔吐嚴重，更換治療而退出研究，以脫落病例處理；其余不良反應事件均為輕度且為一過性，繼續治療或經對癥處理后均可耐受，無需減藥或停藥。兩組治療前與治療后第2、4、8周末分別查血常規、尿常規、肝功、心電圖等，均無明顯異常。兩組不良反應事件發生率比較，差異無統計學意義（ 字2=0.300，P>0.05）。

3 討論

相比早發性抑郁患者，晚發性抑郁患者抑郁發作的家族史和個人史較少、存在較多的血管危險因素[4]、多伴有更顯著的認知功能損害[5]、癡呆發病風險增高[6]。晚發性抑郁癥（late-onset depression，LOD）患者的認知功能損害導致即使在情感障礙緩解之后仍不能恢復正常的社會功能，因此對認知功能障礙的評估與治療是治療LOD的重要方面。本研究將度洛西汀與心腦寧膠囊聯合用藥治療晚發性抑郁患者，觀察其對LOD患者認知功能的影響，發現聯合用藥可以明顯改善LOD患者的認知損害。LOD發病機制尚不明確，1997年Alexopoulos等[7]提出了“血管性抑郁”假說，認為血管損害與LOD發病密切相關。諸多研究提示抗抑郁治療同時積極控制血管危險因素，能減少LOD的發生，延緩晚發性抑郁患者認知功能衰退[8]。然而目前關于血管危險因素與LOD發病之間的研究多數是相關性研究[9-10]：一方面LOD患者的心腦血管疾病發病率較高，另一方面血管損害常預示LOD的發生，兩者可能具有共同的病理生理學過程。血管危險因素與晚發性抑郁之間的聯系多表現為雙向性，其因果關系尚未獲得證實。隨著腦影像學發展，腦影像異常與抑郁癥的關系越來越受重視。既往研究顯示額顳葉的低灌注與抑郁癥患者的心境低落、思維阻滯、注意力不集中和記憶力減退等密切相關[11-12]。據Gunning-Dixon等[13]報道，抑郁癥患者腦MRI可見的高信號腦白質可能是一種白質老化或“不全梗死”，該影像學改變是由于白質低灌注引起，且可能繼續進展，與部分認知功能損害有關，從而導致LOD。趙晉華等[14]研究發現老年期抑郁患者額葉、顳葉和基底節具有明顯的局部血流灌注減低。日本的一項研究顯示，晚發性抑郁患者存在局部腦血流灌注減低，并且這種腦血流動力學異常是可逆的，可以通過藥物治療而逆轉[15]。也有研究證明常規劑量抗抑郁藥聯合尼莫地平治療血管性抑郁患者相比抗抑郁藥物單用治療，療效更好，復發率下降[16-17]。以上研究表明LOD是多致病因素累加所致，也從不同角度提示抗抑郁同時干預血管因素，多靶點聯合用藥，有助于提高LOD患者臨床療效和改善認知功能，為LOD藥物治療方法提供了新啟示。

度洛西汀作為新型、平衡、高效的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，通過升高突觸間隙5-HT與NE的濃度，從而緩解抑郁情緒和改善認知功能，其對膽堿、組胺、腎上腺素、阿片、谷氨酸、γ-氨基丁酸等受體無明顯親和力，無單胺氧化酶抑制活性，其作用靶點專屬性高，選擇性強，已有大量臨床證據表明其安全性好、不良反應少、抗抑郁療效顯著，是抑郁癥初始治療的首選藥物之一[18]。有研究顯示，60 mg/d的度洛西汀治療晚發性抑郁患者，可明顯緩解患者的抑郁情緒、改善患者的認知功能損害[19]。中藥心腦寧膠囊處方中君藥銀杏葉具舒張腦血管、降低腦血管阻力、增加腦供血作用；臣藥丹參具活血化瘀、涼血安神功效，大果木姜子有理氣止痛作用；佐藥小葉黃楊有行氣活血、通絡止痛之效，薤白有理氣、寬胸、通陽、散結之效[20]。諸藥合奏，明顯改善腦血流量、加快血流速度、改善腦部循環。研究發現銀杏葉主要有效成分為黃酮類和內酯類，其提取物抗抑郁和改善認知功能的作用機制有：（1）對抗血小板活化因子，從而抑制再灌注對血管內皮細胞和腦細胞損傷，對抗谷氨酸神經毒性；（2）擴張血管、增加血流量、抗自由基、抑制羥自由基誘導細胞凋亡；（3）有類似腦源性神經營養因子作用，保護神經元細胞；（4）調節神經遞質，如增加5-羥色胺合成，促進大腦微循環，從而提高受體與配基的結合率；（5）調節腦缺血中心區單胺氧化酶活性，矯正單胺類遞質代謝紊亂；（6）增加去甲腎上腺素生成與代謝；（7）增加海馬突觸小體突觸前末梢對膽堿的親和力，提高乙酰膽堿周轉率，有利于記憶等認知功能恢復；（8）抑制神經元型一氧化氮合酶表達，從而抑制其神經毒性[21-22]。因此，度洛西汀和中藥心腦寧膠囊藥理作用機制提示兩者聯合用藥對LOD有多機制、多靶點的協同治療作用。

本研究比較度洛西汀單用及其聯合中藥心腦寧膠囊用藥對LOD治療作用，兩者安全性均好、對LOD療效相當，但后者對認知損害改善作用明顯優于前者。因此，度洛西汀聯合中藥心腦寧膠囊用藥對LOD患者改善預后、回歸社會、提高生活質量和減輕家庭與社會負擔等大有裨益，有臨床推廣價值。只是本研究樣本量偏小、病例采集地域集中，尚待大樣本的多中心研究進一步驗證。

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（收稿日期：2016-11-25） （本文編輯：程旭然）