替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性分析

黃伍奎　帕哈爾丁·白克熱　劉墨

【摘要】 目的：探討替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性。方法：46例晚期肝細胞癌患者中25例接受替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療（觀察組），21例接受常規(guī)TACE治療（對照組），評價血常規(guī)、肝功能以及并發(fā)癥情況。結(jié)果：（1）與對照組比較，觀察組TACE術(shù)后血小板降低例數(shù)更多，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。（2）與對照組比較，觀察組TACE術(shù)后肝功能的影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。（3）與對照組比較，觀察組TACE術(shù)后并發(fā)癥中，乏力差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC是安全的。

【關(guān)鍵詞】 肝動脈化療栓塞術(shù)； 肝細胞癌； 替吉奧； 安全性

【Abstract】 Objective：To analyze the safety of metronomic S-1 chemotherapy combined with TACE in the treatment of advanced HCC.Method：In 46 patients with advanced HCC，25 cases received for S-1 metronomic chemotherapy combined with TACE therapy （observation group） and 21 patients received conventional TACE therapy （control group），blood routine，liver function and complication were observed.Result：（1）Compared with the control group，the patieents of platelet reduced was more in observation group after transcatheter arterial chemoembolization （TACE），the difference was statistically significant （P<0.05）.（2）Compared with the control group，the difference of liver function damage in observation group after TACE had no statistically significant（P>0.05）.（3）Compared with the control group，the fatigue difference of TACE postoperative complications of observation group had statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Advanced HCC treated by S-1 metronomic chemotherapy combination with TACE is safety.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Hepatocellular carcinoma； S-1； Safety

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.020

肝細胞癌（HCC）是我國常見的消化道腫瘤之一，我國的肝癌最新年發(fā)病及死亡病例數(shù)均超過全球平均的50%，分別居中國惡性腫瘤的第2、3位[1]。

肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前公認的中晚期腫瘤經(jīng)典治療方法，目前栓塞劑常用的是碘化油、海藻酸鈉、PVA顆粒等。因血管栓塞和局部高濃度化療藥物的影響，多數(shù)患者TACE術(shù)后會出現(xiàn)發(fā)熱、肝功能損傷、骨髓抑制反應(yīng)、腹痛、腹脹、飲食差、電解質(zhì)紊亂、睡眠差等不良反應(yīng)，其中以肝功能損傷較為常見[2]。部分患者常規(guī)TACE治療效果差，病情進展，目前臨床使用替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療，來增加治療效果。本文主要討論替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC的安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 從2015年3月-2016年6月本院的住院患者中，選擇出符合條件的46例晚期肝細胞癌患者，其中男41例，女5例；中位年齡49歲（35～72歲）；單個腫瘤4例，多個腫瘤42例；腫塊位于右葉15例，左葉5例，兩葉均有26例；合并血管侵犯17例，合并肺轉(zhuǎn)移6例，其他部位轉(zhuǎn)移4例；合并心臟疾病5例，合并高血壓病5例，合并糖尿病3例。25例接受替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療（觀察組），21例接受常規(guī)TACE治療（對照組）。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。入選標準：（1）肝細胞癌符合現(xiàn)代腫瘤學的診斷標準；（2）預(yù)計生存期大于3個月；（3）肝功能child評分<9分；（4）患者Karnofsky評分>60分；（5）治療期間不接受其他治療；（6）患者本人愿意接受本治療方法[3]。

1.2 方法 所有患者均采用改良的Seldinger法穿刺股動脈，成功后置入動脈鞘，之后植入導管。超選擇至原發(fā)性肝癌的供血動脈，將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑，進行腫瘤血管栓塞。觀察組TACE術(shù)后第1天開始口服替吉奧膠囊（50 mg，2次/d），療程14 d，對照組TACE術(shù)后不服用此藥。除替吉奧外，兩組患者術(shù)前和術(shù)后的其他治療均相同。

1.3 觀察指標 1個月后進行評價，降低：降低10%或者降低至正常值下限，升高：升高10%或者升高至正常值上限。（1）血常規(guī)：紅細胞、白細胞、血小板；（2）肝功能的指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、直接膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）、白蛋白（ALB）；（3）術(shù)后并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，小樣本數(shù)據(jù)采用Fisher檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血常規(guī)情況比較 本研究顯示，患者TACE術(shù)后，觀察組血小板降低例數(shù)大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.114，P=0.043）；兩組患者白細胞降低和紅細胞降低比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者的肝功能比較 本研究顯示，兩組患者TACE術(shù)后TBIL增高、IBIL增高、ALT增高、AST增高和ALB降低比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 本研究結(jié)果顯示，兩組患者TACE術(shù)后并發(fā)癥中只有乏力比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

在我國肝癌的治療手段中，目前約20%的患者接受手術(shù)治療，80%的患者接受肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療。TACE治療肝癌的證據(jù)主要來源于早期的兩個隨機對照試驗和兩篇系統(tǒng)評價文章[4-7]。但是肝癌惡性程度高，TACE治療后部分腫瘤無反應(yīng)，嚴重困擾著臨床醫(yī)生。臨床治療同時也表現(xiàn)出多元化，如TACE聯(lián)合射頻消融術(shù)、肝動脈灌注化療治療、放射性粒子植入聯(lián)合恩度等，在臨床上也取得了一些成績[8-10]。

替吉奧，也為S-1，最先由日本大鵬藥品工業(yè)株式會研發(fā)，是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，它包括替加氟（FT）和以下兩類調(diào)節(jié)劑即吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西（OXO）。FT是氟尿嘧啶的前體，通過肝臟微粒酶的羥化作用而在體內(nèi)緩慢釋放氟尿嘧啶，口服易吸收，在血液及組織內(nèi)濃度維持12 h以上。研究表明，口服FT較注射用同等劑量的氟尿嘧啶血藥濃度更高[11]，是替代持續(xù)靜脈滴注氟尿嘧啶的理想藥物。CDHP及OXO的作用均為抑制從FT釋放出來的氟尿嘧啶的分解代謝，有助于使氟尿嘧啶長時間在血中和腫瘤組織中保持有效濃度，取得與氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注類似的療效。此外，OXO在胃腸組織中具有很高的分布濃度，選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷氟尿嘧啶磷酸化，從而影響氟尿嘧啶在胃腸道的分布同時也減輕了氟尿嘧啶引起的胃腸道不良反應(yīng)。一項Ⅰ/Ⅱ期研究表明，替吉奧對晚期肝細胞癌患者的治療有效，而且毒性反應(yīng)較輕[12]。另有一項與最佳支持治療比較的前瞻性研究中，替吉奧可以明顯地延長晚期肝細胞癌患者的生存時間，且不會增加副反應(yīng)[13]。因此，替吉奧具有高效低毒的特點，符合中晚期肝細胞癌的治療要求，有一定的臨床療效。

替吉奧能夠影響多種細胞因子，下調(diào)腫瘤VEGF的表達，抑制腫瘤新生血管形成。一項針對口腔鱗狀細胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，替吉奧可以阻斷蛋白激酶/ 核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Akt/NF-κB）信號通路，抑制磷酸激酶（phosphorylated Akt，p-Akt），VEGF and成纖維細胞生長因子-2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）的表達，進而減少腫瘤血管新生[14]。在乳腺癌患者中，替吉奧可以增加丁內(nèi)酯（Gamma-butyrolactone，GBL）的水平，抑制VEGF的表達，表現(xiàn)出積極的抗腫瘤血管生成能力[15]。另外，在一項肝細胞癌的動物實驗中，替吉奧可以下調(diào)VEGF和堿性成纖維細胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）的表達，破壞已經(jīng)形成的腫瘤血管，抑制腫瘤新生血管形成[16]。TACE術(shù)后存在VEGF上調(diào)，TACE術(shù)后聯(lián)合替吉奧節(jié)拍性化療，有可能改善患者治療效果。

但是，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期肝細胞癌（HCC）的報道較少，其組合方案的安全性尚在探索中。本試驗探討的安全性指標有骨髓毒性（血常規(guī)）、肝毒性（肝功能）和并發(fā)癥。既往文獻[17-18]報道，骨髓毒性、肝功能損害是介入治療肝癌不可避免的并發(fā)癥，但是總體損傷較輕，基本上都可以恢復(fù)。本試驗數(shù)據(jù)顯示，與對照組比較，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC患者TACE術(shù)后血液白細胞下降、血液紅細胞下降以及肝功能各指標的影響差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC這一組合方案和傳統(tǒng)的TACE治療一樣安全。觀察組血小板下降例數(shù)高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義（ 字2=4.114，P=0.043），提示替吉奧對晚期HCC患者的血小板影響和傳統(tǒng)的TACE治療存在差異，具體原因考慮為替吉奧的骨髓抑制毒性，晚期HCC患者本身存在營養(yǎng)不良，加上TACE的打擊，導致兩組患者存在差異，但是所有患者均未出現(xiàn)4、5級不良反應(yīng)。

本試驗觀察了出血、高血壓、乏力、腹瀉、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱九項并發(fā)癥，其中兩組患者只有乏力比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示化療藥物對晚期HCC患者的體能狀況有一定影響，且晚期HCC患者本身就存在營養(yǎng)不良和腫瘤消耗的情況，所以兩組患者表現(xiàn)出存在差異。乏力分級主要為1和2級，少部分患者達到3級，未觀察到4、5級不良反應(yīng)。該研究結(jié)果和既往的一些研究結(jié)果基本相似，總體來說是安全的[19-20]。

本研究存在許多不足：觀察病例數(shù)較小，樣本的代表性存在一定偏倚；隨訪時間為TACE術(shù)后1個月，隨訪時間相對較短，沒有對遠期不良反應(yīng)進行觀察；TACE術(shù)中栓塞使用碘化油或者海藻酸鈉，存在栓塞劑偏倚；手術(shù)為不同醫(yī)生進行操作，存在操作者偏倚；該研究為非隨機對照，存在病例選擇偏倚。

總之，替吉奧節(jié)拍性化療聯(lián)合TACE治療晚期HCC是安全的，可以作為晚期HCC患者的一種TACE聯(lián)合治療方案。

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（收稿日期：2016-12-26） （本文編輯：周亞杰）