糖尿病視網膜病變中視網膜電圖振蕩電位及尿微量白蛋白水平的分析

金 輝， 徐朝陽， 蘭 榕， 烏仁塔娜

隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發病率也不斷上升，給人們的身體健康造成嚴重的威脅。隨著糖尿病病情的發展，可出現多種危害重要臟器的并發癥，如糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)及糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)。其中DR是重要的致盲性眼病，其致盲率居高不下，且大部分患者往往在出現眼部癥狀時才到眼科就診，但此時已出現嚴重的眼底病變。因此，有必要早發現、早治療，將眼底病變控制或逆轉，達到防盲治盲的目的。本研究選取2013年3月-2016年12月就診的2型糖尿病患者90例(180眼)，探討視網膜電圖振蕩電位(oscillatory potentials, OPs)總振幅及尿微量白蛋白(urinary microalbumin, U-mAlb)排出量在DR發生發展過程中的意義，報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 90例(180眼)中，男性44例，女性46例，年齡(61.54±7.82)歲(35～70歲)。根據眼底檢查結果，按2002年DR國際臨床分型標準將90例患者分為5組[1]：輕度非增生性糖尿病視網膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR)組17例(34眼)，男性9例，女性8例，年齡(61.41±9.19)歲(35～70歲)；中度NPDR組22例(44眼)，男性12例，女性10例，年齡(61.91±4.99)歲(39～70歲)；重度NPDR組16例(32眼)，男性7例，女性9例，年齡(62.44±7.61)歲(42～70歲)；增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)組15例(30眼)，男性9例，女性6例，年齡(58.33±7.97)歲(40～70歲)；眼底檢查未發現改變但OPs總振幅異常者歸入臨床前期組，共20例(40眼)，男性7例，女性13例，年齡(62.95±7.61)歲(48～70歲)。另選取同期無糖尿病的健康人30例(60眼)為健康對照組，男性14例，女性16例，年齡(56.03±11.52)歲(35～70歲)。6組患者的性別、年齡差別無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1OPs的測定 應用眼電生理儀(RetiMINER，重慶艾爾曦公司)進行檢查。受檢者充分散瞳，暗適應30 min后滴表面麻醉劑，紅光下安放電極，記錄電極與角膜緣接觸，電極下端用膠布固定于下眼瞼皮膚，參考電極和接地電極置于眼外眥和前額正中。暗適應下，分別在25 dB弱光刺激下檢測視桿細胞反應，在0 dB強光下檢測眼的最大反應和震蕩電位；明適應下，在白色標準光刺激下檢測視錐細胞反應，在30 Hz白色標準閃爍光刺激下檢測視錐細胞對快速重復刺激的閃爍光反應，電腦自動記錄并測出OPs總振幅。

1.2.2U-mAlb的測定 受試者在收集尿液前避免運動，選取晨尿或任意尿，采用免疫散射比濁法通過全自動特定蛋白儀(BNPProSec，德國西門子公司)測定。

2 結 果

2.1OPs總振幅 6組受試者的OPs總振幅隨DR嚴重程度的增加而減小，組間比較差別均有統計學意義(P<0.01，表1)。

2.2U-mAlb值 單因素Duncan方差分析結果顯示，健康對照組、臨床前期組及輕度NPDR組的U-mAlb值差別無統計學意義(P>0.05)；中、重度NPDR組及PDR組組間比較差別均有統計學意義(P<0.01，表1)。

2.3OPs總振幅、U-mAlb、DR的相關性分析 OPs總振幅與DR程度分組成負相關，相關系數為-0.931;U-mAlb與DR程度分組成正相關，相關系數為0.801；OPs總振幅與U-mAlb成負相關，相關系數為-0.748，均有顯著相關性(P<0.01)。

表1 6組受試者OPs總振幅及U-mAlb的比較

NPDR:非增生性糖尿病視網膜病變； PDR：增生性糖尿病視網膜病變. 各組間兩兩比較，☆：P<0.01; 3組間兩兩比較，△：P<0.01.

3 討 論

DR與DN都是糖尿病最常見而且嚴重的微血管并發癥。長期慢性高血糖引起微循環障礙、微血管基底膜增厚、形成微血管瘤是二者共同的病理基礎。其中DN的表現是腎臟結節性或彌漫性毛細血管間腎小球硬化，與視網膜微血管瘤病變相似。DN的發生發展過程伴隨U-mAlb的變化，被公認為是診斷糖尿病早期腎臟微血管病變的敏感指標。DR與DN都是糖尿病的微血管并發癥，故可觀察U-mAlb變化與DR之間的關系。Mohan等研究發現，糖尿病患者尿中U-mAlb的含量與DR的嚴重程度存在相關性，其含量越高，預示DR進展越嚴重[2]。國內研究也認為，U-mAlb隨視網膜病變的加重而升高，U-mAlb與2型DR的發生及嚴重程度相關[3-4]。滕娟等研究顯示，糖尿病患者伴U-mAlb者脈絡膜厚度變薄，尤其是在黃斑中心凹下、顳側、上方及下方區域，脈絡膜厚度變薄更加顯著[5]。因此U-mAlb可應用于早期DR的風險評估。

本研究比較U-mAlb排出量在各期DR中的均值，發現在臨床前期組和輕度NPDR組與健康對照組間差別無統計學意義，即對這3組人群無法作出分辨，可出現視網膜病變而U-mAlb排出量無明顯異常。原因可能是：在臨床前期和輕度NPDR時，腎臟未出現明顯病變或病變較輕微，故U-mAlb尚未出現異常，提示視網膜的微血管病變必須發展到一定程度，U-mAlb的排出量才會出現異常，也可能與本研究樣本量較小有關。U-mAlb值與DR各期顯著相關，相關系數為0.801，是DR重要的致病因素。隨著病情加重，尿中U-mAlb的排出量升高很快，在中、重度NPDR及PDR患者中差別有統計學意義，反應了糖尿病視網膜的微血管病變與DN的腎小球血管病變是同步的。這幾個時期視網膜出現程度不一的滲出、出血甚至新生血管等，嚴重危害視力，故U-mAlb可作為DR病情嚴重程度的判定指標，與魏素平等的報道相似[3]。檢測U-mAlb時可收集全天尿或即時尿。本研究選用即時尿，是由于選取晨尿或即時尿不需收集一整天的尿液，收集較為方便。U-mAlb排出量的正常值為<30 mg/L。本研究顯示，臨床前期組和輕度NPDR組中U-mAlb僅發生輕微變化，且尚處于正常值范圍，提示微血管損害尚在可控階段，此時進行干預，病變有可能逆轉。U-mAlb排出量從臨床前期組、輕度NPDR組的輕微變化到中、重度NPDR組及PDR組的急劇增高，反映了微循環障礙、微血管通透性的改變，微血管損害程度迅速增大，特別是DR輕度非增生期到中度非增生期，U-mAlb值從基本正常到異常成為一個拐點，也表明一旦U-mAlb值出現異常，視網膜病變即從相對較隱匿的狀態快速發展至嚴重的眼底改變。因此，應特別留意U-mAlb值異常的患者，詳查眼底，以明確分期，并加緊進行藥物治療等干預措施，以防病變快速加重。

視網膜電圖主要是從視網膜的細胞水平來評估視網膜和視覺功能，閃光視網膜電圖(flash electroretinogram, FERG)主要反映了神經節細胞以前的視網膜功能狀態。糖尿病微循環障礙導致視網膜神經元損害，DR的視功能損傷主要累及視網膜內層[6]。近年研究發現，視網膜外層即視細胞層和神經節細胞層也出現功能損傷，神經纖維隨病程進展減少，但此時顯微鏡下尚未發現視網膜和脈絡膜血管的任何改變[7-8]，說明視網膜神經元的病變要先于眼底微血管的改變，所以功能檢查比形態學檢查更加敏感。OPs是疊加在FERG的b波上的小波，Wachtmeister等認為，OPs主要起源于無長突細胞和神經節細胞，可能代表從無長突細胞到雙極間的抑制性反饋回路[9]，目前廣泛應用于DR等視網膜血管性疾病的診斷和治療評估。

本研究發現，在臨床前期眼底無可見的DR改變時，OPs振幅下降已很明顯，與李坤等的研究一致[10]。OPs總振幅與DR具有顯著相關性，相關系數為-0.931，相關程度很高，其敏感性較U-mAlb更高，臨床前期與輕度NPDR的差別即有統計學意義，視網膜損害在臨床前期無肉眼可見病變時就已出現，表現為OPs總振幅降低。此期OPs總幅值為(86.91±9.94)μV，顯示視網膜神經元損害比可見的血管損害更早，并且早于異常U-mAlb的出現，此時應引起警惕，進行飲食及血糖控制，以防止病變發展至下一期。隨著視網膜病變程度加重，OPs總振幅隨之減小，各DR分期的差別均有統計學意義，因此可以用每一分期的OPs總振幅值作為判斷DR分期的快速預測的標準參考值，判斷其嚴重程度，決定是否進一步行熒光素眼底血管造影檢查等以明確分期并進行干預。OPs在糖尿病早期患者中作為篩查指標是有優勢的，特別是對無法進行熒光素眼底血管造影檢查的患者。

筆者認為，在門診工作中，可檢測患者的OPs值并與標準值比較，粗略得出所處分期，結合U-mAlb值判斷DR的病情程度，具有可行性。OPs總振幅對DR的早期診斷敏感性較高，可用于早期DR的篩查，快速定位糖尿病患者DR所在的分期，而U-mAlb測定則可預測病變的嚴重程度。因此可以聯合OPs總振幅及U-mAlb的定量指標作為門診篩查DR的手段，具有快速簡便、無創、安全性好、花費少、效率高的優點，對病情的掌控有重要的意義。

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