阿帕替尼聯合替吉奧與阿帕替尼二線治療晚期胃癌的臨床療效比較

楊欣怡，李 寧，鄧文英，謝晉玲，張鐘予，韓雪靈，羅素霞

(鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院消化內科，河南 鄭州 450008)

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，每年新發病例超過42萬，發病率居于惡性腫瘤第4位[1]。其中多數患者確診時已屬晚期，失去手術機會，增加了治療的難度[2]。臨床治療上多選擇以化療為主的綜合治療，一線化療常選擇以鉑類、氟尿嘧啶類或紫杉類為基礎的雙藥聯合或三藥聯合治療方案[3]，但二線治療方案仍缺乏統一標準。近期有關胃癌靶向治療的研究越來越多，阿帕替尼是我國研制成的新一代小分子血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，已經被國家食品藥品安全管理監督總局批準用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療[4]。本研究回顧性分析晚期胃癌患者一線化療失敗后給予阿帕替尼聯合替吉奧方案和單藥阿帕替尼方案的臨床資料，比較不同方案在二線治療中的臨床療效和不良反應，為晚期胃癌的二線治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1．1 病例材料 入組2014年1月至2015年12月于河南省腫瘤醫院接受治療的晚期胃癌患者38例。納入標準：1)經病理、細胞學或影像學檢查確診為晚期胃癌；2)均為一線化療失敗后的胃癌患者，一線化療方案包括ECF、DCF、FOLFOX方案;3)ECOG評分結果為0～2分;4)存在1個及以上可客觀測量病灶。

1.2 治療方法 雙藥組給予阿帕替尼(商品名艾坦，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)500 mg·d-1，餐后0.5 h，每天1次，3周為1周期；聯合替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)口服治療，具體劑量依照患者體表面積具體選擇，體表面積<1.50 m2者每次40 mg，體表面積>1.50 m2者每次60 mg，每天2次，服用時間為餐后0.5 h，替吉奧持續治療2周，間歇1周。單藥組給予阿帕替尼500 mg·d-1，餐后0.5 h服用，每天1次，3周為1周期。

1.3 臨床療效及不良反應評價

1.3.1 臨床療效 根據實體腫瘤療效評價標準每3周進行療效評價，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。其中CR：治療后已知腫瘤消失，維持超過1個月；PR：治療后腫瘤病灶最長徑之和減少≥30%，維持超過1個月，臨床癥狀有所緩解；SD：治療后患者腫瘤病灶直徑縮小不超過30%或增大不超過20%，且未出現新病灶; PD：患者治療后腫瘤病灶最長徑之和增加≥20%，出現新小病灶，臨床癥狀仍然明顯。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率，無進展生存時間指從二線治療開始直至病情進展或失訪的時間，生存時間指從二線治療開始直至死亡或失訪時間。

1.3.2 不良反應 按照WHO抗腫瘤藥物不良反應評價標準，分為0～Ⅳ度；體力狀態:選擇ECOG標準對患者體力狀態進行評價。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0進行數據處理,計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析，生存分析采用Kalpan-Meier法，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較 共入組患者38例，其中單藥組19例，年齡43～67歲，中位年齡54.4歲；雙藥組19例，年齡42～65歲，中位年齡55.1歲。2組患者性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、病理類型、轉移部位等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組治療效果比較 雙藥組和單藥組總有效率分別為21.1%和10.5%，差異無統計學意義(χ2=1.315，P=0.370)；疾病控制率分別為68.4%和42.1%，差異有統計學意義(χ2=5.036，P=0.023)。中位無進展生存時間分別為4.50個月和3.00個月(χ2=4.768,P=0.013)，中位生存時間分別為9.49個月和5.78個月(χ2=4.356,P=0.022)。見表2，圖1、2。

表2 2組近期療效比較

圖1 2組患者無進展生存狀況比較

圖2 2組患者生存狀況比較

2.3 2組患者不良反應比較 不良反應主要有高血壓、蛋白尿、血尿、乏力、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征、腹瀉、口腔潰瘍，多為Ⅰ、Ⅱ度，少數為Ⅲ、Ⅳ度。雙藥組高血壓發生率為68.4%，單藥組高血壓發生率為63.2%，其中單藥組中1例因出現高血壓3級減量至250 mg，給予降壓藥物控制后恢復原用量；雙藥組蛋白尿發生率10.5%、血尿5.3%，單藥組蛋白尿5.3%、血尿5.3%，均為Ⅰ度，均暫停用藥，腎功能恢復、癥狀消失后繼續原用量，2組患者不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應比較 n(%)

2.4 2組患者治療前后體力狀況比較 治療后單藥組體力狀況改善15.8%，雙藥組改善22.1%，比較差異無統計學意義(χ2=0.178,P=0.670)。見表4。

表4 2組患者治療前后體力狀況比較 n(%)

3 討論

對于晚期胃癌患者，化療可以延長其生存時間，但其中位生存時間仍然難以突破12個月[1]，分子靶向治療給胃癌患者帶來了新的希望，目前研究較多的腫瘤信號通路[5-6]包括表皮生長因子受體、血管內皮生長因子(VEGF)、c-MET基因、絲氨酸-蘇氨酸激酶等，抑制腫瘤信號通路可能成為提高藥物治療效果的途徑。

目前二線化療效果不理想，且方案不統一，研究證實常用于二線治療的化療藥物如紫杉醇類、氟尿嘧啶類，其總有效率為12.5%～17.1%，中位無進展生存時間為2.5～3.6個月，中位生存時間為6.3～9.6個月[7-9]。多數一線進展后晚期胃癌患者體力狀態較差，化療不能耐受[10-11]。隨著靶向藥物的發展，雷莫蘆單抗是大分子抗VEGFR-2的單克隆抗體，已被批準用于進展期胃癌或胃食管結合部腺癌患者二線單藥和二線聯合紫杉醇治療。REGARD研究[12]結果顯示二線單藥雷莫蘆單可以顯著延長患者的中位無進展生存時間2.1個月，中位無進展生存時間5.2個月。RAINBOW研究[13]中，雷莫蘆單抗聯合化療組可顯著延長患者的生存時間9.6個月，證明了抗血管生成藥物治療以VEGFR-2為靶點的晚期胃癌的有效性和可行性，但是雷莫蘆單在國內并未上市，國內患者使用較為困難。阿帕替尼同樣是作用于VEGFR-2的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[4,14-16]。

本研究發現：采用阿帕替尼聯合替吉奧具有靶向藥物和化療藥物的協同作用，雙藥組總有效率比單藥組略高，雙藥組疾病控制率優于單藥組，雙藥組和單藥組中位無進展生存時間和中位生存時間均有差異，前者具有優勢。在進一步分析臨床資料時發現，入組患者中多發轉移患者所占比例較高，患者體力狀況較差，仍能觀察到雙藥聯合在晚期胃癌二線治療中的優勢，提示阿帕替尼聯合替吉奧方案可能成為治療晚期胃癌的二線有效方案。本研究觀察到的主要不良反應為高血壓、蛋白尿、血尿、乏力、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征、腹瀉、口腔潰瘍，2組不良反應發生率均可控。

綜上所述，阿帕替尼聯合替吉奧方案能顯著提高晚期胃癌患者的疾病控制率、無進展生存時間，延長患者的生存時間,可能成為晚期胃癌二線治療新的選擇。因本研究樣本量較小，且為回顧性研究，仍需前瞻性研究進行驗證。同時仍需進行基礎研究探索阿帕替尼聯合替吉奧的協同機制。

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