兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征少見病因分析

鄧立偉 鄧宏偉 謝建軍 劉迎春 王長松

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征少見病因分析

鄧立偉1鄧宏偉1謝建軍1劉迎春1王長松2

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)是指睡眠過程中頻繁發生部分或全部上氣道阻塞，擾亂兒童正常通氣和睡眠結構而引起的一系列病理生理變化[1]。主要常見病因是扁桃體、特別是腺樣體肥大(ATH)造成的呼吸道梗阻。據統計，約20%兒童OSAHS的致病原因不是ATH[1]。除解剖因素外，還需要考慮神經、感染因素和功能性改變對氣道功能的不利影響[2]。相關科室需要了解兒童OSAHS的病理生理學改變，明確致病因素的多樣性和復雜性，通過多學科協作以提高兒童OSAHS的臨床診治。

兒童OSAHS的少見病因

一、鼻及鼻竇病變

某些兒童鼻部的疾病，特別是先天性后鼻孔閉鎖(Charge綜合征)或缺損以及鼻竇病變(囊性纖維化)，能夠影響鼻腔的正常通氣功能，引起兒童OSAHS。Charge綜合征是一種罕見的先天性疾病，目前全球每8500名新生兒中就有一位患有此病。臨床表現為特征性的顱面異樣結構、顳骨異常、顱神經及周圍神經系統受累、聽力及視力減退等。存在后鼻孔閉鎖時可造成呼吸道阻塞和損害，出現打鼾及睡眠呼吸暫停等癥狀。

囊性纖維化是一種遺傳性外分泌腺疾病，帶有隱性基因的雜合子占新生兒的2%-5%，主要影響胃腸道和呼吸系統，通常具有慢性梗阻性肺部病變。呼吸系統主要表現為反復支氣管感染和氣道阻塞。研究發現，患者呼吸道上皮細胞氯離子通道調節有缺陷，黏膜上皮的水、電解質跨膜轉運存在障礙，黏液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改變了黏液流變學的特性。大量粘稠的分泌物從外分泌腺分泌后，極易導致呼吸道梗阻，影響呼吸功能，出現OSAHS。肺部受累是導致95%病患死亡的主要原因[3]。

二、顱面畸形

兒童面裂，屬一種顱面裂畸形，是除唇腭裂以外的面部先天性裂。發生率僅為0.012%。其中最常見的面部軟組織裂是上唇正中裂和鼻的畸形。特征為鼻呈分叉狀，鼻小柱較寬，有時鼻孔閉鎖呈兩側不對稱，鼻翼軟骨及側方軟骨均向外側方錯位且發育不全。解剖發現在額骨與鼻翼骨間的皮下有一條很厚的纖維肌帶，牽拉鼻小柱上仰，故鼻骨變寬、變平且厚，鼻中隔增厚或缺失?？谇患氨乔坏幕问浅霈FOSAHS的解剖學基礎。

兒童顱縫早閉也稱顱骨狹窄癥或狹顱癥，是不同部位的顱縫過早閉合，影響了頭顱和腦的正常發育，從而產生一組疾病的統稱。顱縫早閉除顱骨穹窿部各骨縫的早閉畸形外，在顱底、頜面部、眼眶等骨縫亦可受累而早閉，造成顱面畸形。臨床包括Crouzon綜合征(顱面部發育障礙)、Apert綜合征(ACSⅠ型)、Cohen綜合征(顱面鼻發育不良)等多種表型。顱面畸形及面中部發育不良可能為OSAHS最重要發病原因[4]。

三、扁桃體增殖肥大

引起扁桃體組織過度肥大或肥厚引起不對稱阻塞的非感染性疾病為：黏多糖癥、鐮狀細胞病、地中海貧血、肥胖等。

黏多糖癥是處理糖胺聚糖分子所必需的某些酶缺位或失效，組織中黏多糖過量積累不能被降解代謝，最終貯積在體內而發生的遺傳性代謝疾病。表現為粗糙面容，關節僵硬，肝脾增大，智力落后，耳鼻喉部病變等。常表現為慢性復發性鼻炎，扁桃體增殖肥大，呼吸及講話聲音粗，睡眠打鼾及OSAHS等表現[5]。

珠蛋白生成障礙性貧血原名地中海貧血又稱海洋性貧血，是一組遺傳性溶血性貧血。由于遺傳基因缺陷致使血紅蛋白中一種或一種以上珠蛋白鏈合成障礙所導致的貧血或病理狀態。其特殊表現有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出等。并出現鼻腔結構異常、扁桃體及淋巴組織過度增生，合并慢性感染時引起呼吸道通氣障礙，出現OSAHS。鐮狀細胞病也可引起OSAHS。有OSAHS的鐮狀細胞病兒童，比無鐮狀細胞病的OSAHS患兒夜間氧飽和度降低4倍，高碳酸血癥的風險增高7倍；腦血管意外發病率較高，易遭受更大的血管閉塞的風險，是兒童鐮狀細胞病發病和死亡的主要原因[6]。

肥胖癥是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病。近年來發病率越來越高，易并發OSAHS、脂肪肝和動脈粥樣硬化等疾病。肥胖與OSAHS之間緊密聯系的病理生理學機制包括氣道閉合壓力增加，上氣道組織結構的脂肪浸潤，通氣反應異常和ATH的阻塞作用等。存在OSAHS的肥胖兒童增加了神經認知、心血管和代謝功能損傷的可能性。OSAHS患者周期性的呼吸暫停和重復的低氧血癥反復發作可導致心率和心率變異性(HRV)的顯著改變[7]。肥胖兒童應重視減重對預防OSAHS的積極意義。

四、巨舌癥

巨舌癥主要緣于淀粉樣變性，即由淀粉樣蛋白沉積在皮膚或內臟器官引起的病變，可使沉積部位功能發生障礙。舌淀粉樣變主要癥狀是巨舌。臨床檢查可見舌體增大增厚，可達正常舌的兩倍。巨舌造成舌功能障礙，上氣道狹小，出現語言不清、吞咽呼吸困難等癥狀。并影響正常呼吸功能，出現OSAHS[8]。

唐氏綜合征即21-三體綜合征，又稱先天愚型或Down綜合征，是由21號染色體異常而導致的疾病。其特殊面容表現為：眼距增寬，鼻根低平，眼裂狹小，舌體胖大，常伸出口外，流涎多。唐氏綜合征OSAHS患病率較高的原因，主要與相對的舌中部和下頜骨發育不良以及急性的舌扁桃體肥大有關。大舌可能阻塞呼吸道，對正常呼吸產生一定影響。其他可能參與的原因，如肌張力減退，逐步的咽軟化癥傾向，胃食管反流，肥胖，甲狀腺機能減退，自主神經系統調節功能改變，均可影響OSAHS的發病[9]。唐氏綜合征相關的OSAHS患者中，肺動脈高壓、右心衰竭及肺心病的發病更為普遍[10]。

五、喉部病變

喉部病變涉及一大類喉部疾病群，與兒童OSAHS有很大的相關性。其中，喉軟骨軟化為新生兒常見疾病。主要癥狀為聲門下降，在進食后及睡眠時出現吸氣性喉鳴，哭鬧等。單純喉軟骨軟化患兒一般無明顯的三凹征及呼吸困難，癥狀持續時間較短[11]。3歲以上喉軟骨軟化兒童在進食、運動或睡眠時可出現梗阻癥狀。重癥患兒經常伴有氣促、鼻孔煽張及吸氣性三凹征等表現，可伴有呼吸困難、ATH、口唇發紺、OSAHS等癥狀[12]。ATH可引起橫膈負性吸力增加，使喉軟骨軟化癥突出。喉軟骨軟化及軟骨發育不全合并OSAHS可抑制兒童生長激素分泌，加重軟骨發育不全并使兒童的生長發育延遲[13]。

六、肌張力減退

神經肌肉疾病是一組遺傳性或獲得性疾病，其主要的臨床特征為軟弱無力，伴隨肌肉萎縮或肥大、肌強直、肌痙攣，偶爾出現感覺性障礙。肌張力減退是常見的導致OSAHS的確定性因素。臨床分為5組疾病。即Duchenne型或先天性肌營養不良癥；先天性和代謝肌病；重癥肌無力；周圍神經病變；前角細胞疾病-脊髓性肌肉萎縮[14]。引起OSAHS最突出的為肌營養不良癥和脊髓肌肉萎縮。典型的疾病如prader-willi綜合征，又稱為Prader-Labhar-Willi綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。臨床特征是肌張力低下，嚴重者肌無力，行為異常和食欲亢進而出現中樞性肥胖。肌無力可導致呼吸困難，出現OSAHS[15]。有神經肌肉疾病的OSAHS患者，睡眠的改變可能增加呼吸道和心血管并發癥的嚴重程度，使肺動脈高壓和肺源性心臟病的風險加大，有更大的神經認知惡化的傾向。

七、腦干疾病

睡眠時良好的呼吸控制，要求呼吸回路和控制上呼吸道后組顱神經(尤其是IX和X)的解剖和功能完整。腦干病變易導致顱神經受損。易出現OSAHS的腦干疾病包括Mobius、Klippel-eil和Arnold-Chiari綜合征[16]。Arnold-Chiari綜合征又稱基底壓跡綜合征。指小腦下部、腦干下部和第四腦室畸形，腦組織向下作舌形凸出，越過枕骨大孔嵌入椎管內，導致不同程度的小腦疝形成及腦干受壓?？砂榘l脊髓脊膜膨出、脊髓發育不良和其他顱面畸形。出現后組顱神經(Ⅹ-Ⅻ)和上頸髓脊神經麻痹-高頸髓延髓綜合征時，影響腦干呼吸中樞，出現中樞性睡眠呼吸暫停。腦干疾病時OSAHS患病率升高，原因認為是腦干呼吸中樞和上氣道梗阻受壓，隨后在成長過程中下頜平面角度增加，臉的下半部和下頜骨過度增長，加劇了肌張力減退和喉氣管軟化[17]。

八、其他神經系統疾病

癲癇是最常見的引起OSAHS的神經系統疾病。癲癇患者OSAHS高患病率除了常見的肥胖和上氣道解剖改變等因素，夜間抽搐和腦功能改變也可以引起呼吸或肌張力神經控制的變化[18]?？拱d癇藥物的使用也涉及OSAHS。一些研究表明，癲癇兒童中難治性癲癇OSAHS的患病率明顯增高。原因在于難治性癲癇需要多種藥物聯合用藥。如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸鈉均可使體重增加，苯二氮卓類和巴比妥類可影響上氣道肌肉的張力。癲癇發作有助于OSAHS出現[19]。而OSAHS出現的睡眠不足、缺氧以及睡眠結構的碎片化，增加癲癇發作的風險。對于癲癇合并OSAHS的患兒，無論采用CPAP或AT，OSAHS治療成功均可以改善癲癇發作的次數和強度[20]。

兒童OSAHS治療的合理選擇

OSAHS在一般兒童中的患病率為1%-2%。存在除外ATH的其他病因時，兒童OSAHS的患病率則明顯升高[21-22]。兒童長期患有OSAHS可能損傷內皮細胞功能。OSAHS未得到正確治療，受累兒童的神經認知、生長發育以及心血管和代謝功能可能出現異常，并對其生活質量產生明顯負性影響[23]。不同病因的負面作用使并存病的風險增加，而OSAHS也增加了原發病的病情。例如，當OSAHS伴發Treacher-Collins綜合征、顱縫早閉、肥胖、唐氏綜合征、神經肌肉疾病或Prader-Willi綜合征時，神經認知功能出現進一步惡化[24]。許多有相應各型原發綜合征的兒童，在診斷OSAHS前可因不同病因就診于兒科、神經科、內分泌科、耳鼻喉科、呼吸專科等相關科室，應明確引起OSAHS的基本病因，啟動相應的診療流程，盡早做出正確診斷與治療。無論采取保守治療或是選擇手術，都應以基本病因治療為前提。

如Prade-Willi綜合征采用生長激素治療有效率較高，患兒生長反應表現良好，肌肉力量明顯提高。但這種治療頭幾個月患者突然死亡的風險增加，可能與OSAHS發病率增加相關。研究報道，呼吸系統感染是激素替代治療有關死亡的主要原因[25]。使用激素過程中應評估跟進治療反應。

持續氣道正壓通氣(CPAP)，是可供選擇的OSAHS治療方法。如可以用于Charge綜合征、唐氏綜合征、軟骨發育不全、Pierre-Robin、Treacher-Collins和其他顱面畸形等病癥。據報道，Pierre-Robin、Treacher-Collins和唐氏綜合征合并下頜發育不全的病例，給予CPAP治療可滿足孩子的自然生長，而無需任何其他額外的治療。應用CPAP治療可能出現各種不適，如Charge綜合征和其他顏面部畸形由于面部的先天異常改變導致適應面罩非常困難，有時甚至出現舌后墜，增加氣道阻塞[26]。

扁桃體切除術(AT)常被作為兒童OSAHS治療的首選方法。嬰幼兒腺樣體、扁桃體肥大達重度者，當保守治療無效時，應考慮AT治療[27]。由于引起OSAHS病因的多樣性，在唐氏綜合癥、鐮狀細胞病、軟骨發育不全及顱縫早閉的兒童比一般人群應用AT治療更多。例如，唐氏綜合征并發OSAHS的患者應用AT治療接近50%甚至超過70%。有報道在13歲顱縫早閉的兒童中有85%應用AT治療。應該強調，AT治療的兒童在圍手術期并發癥的發生率較高。例如，唐氏綜合征和軟骨發育不全癥兒童比正常兒童AT圍手術期并發癥增加5倍，患兒需要更長時間才能恢復到正常飲食[28]。

許多特殊病因的OSAHS患兒需要更強化的治療，如口腔頜面部的外科手術，特別是在下頜發育不全和Pierre-Robin綜合征面部畸形病例，如在顱縫早閉癥患兒及唐氏綜合征可能會采用[29]。某些疾病也有特異、高效的治療方法來解決OSAHS，包括喉軟骨軟化聲門上區成形術，神經肌肉疾病和Arnold---Chiari畸形的腦干手術減壓[30]。

可見，對特殊病因引起兒童OSAHS的治療應該是跨學科的，明確不同病因需要不同專業領域的協作，采取有針對性診斷方法，應用合理治療手段以獲取理想治療效果，提高患兒的生存質量。

[1] Rogers,Lewin,Winnie,et al.Polysomno-graphic characteristics of a referred sample of children withsickle cell disease[J]. J Clin Sleep Med,2010,6:374-381.

[2] Pinto,Kohler,Wambier,et al.Laryngeal pathologies as an etiologic factorof obstructive sleep apnea syndrome in children[J]. Int J PediatrOtorhinolaryngol,2013,77:573-574.

[3] Lalani,Safiullah,Fernbach,et al.Spectrum of CHD7 mutations in 110 individuals with CHARGE syndrome and genotype-phenotypecorrelation[J]. Am J Hum Genet,2006,78:303-314.

[4] Fearon. Evidence-based medicine: craniosynostosis[M]. PlastReconstr Surg,2014,133:1261-1275.

[5] Yeung,Cowan,Horn,et al.Airway management in children with mucopoly-saccharidoses[J]. Arch Otolaryngol HeadNeck Surg, 2009,135:73-79.

[6] Sritippayawan,Norasethekul,Nuchpravoon,et al.Obstructive sleep apneaamong children with severe beta-thalassemia[J]. Southeast AsianJ Trop Med Public Health,2012,43:152-159.

[7] 鄒月娥,王富森,歐陽清彥.兒童扁桃體肥大并腺樣體肥大致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征手術前后心率變異性觀察[J].當代醫學,2012,4(18):3-4.

[8] Watts,Vyas.An overview of respiratory problems in children with Down’s syndrome[J]. Arch Dis Child,2013,98:812-817.

[9] Sedaghat, Anderson, McGinley,et al.Characterization of obstructive sleep apneabefore and after tongue-lip adhesion in children with microg-nathia[J]. Cleft Palate Craniofac J,2012,49:21-26.

[10] Shires,Anold,Schoumacher,et al.Body mass index as an indicator of obstructive sleep apnea in pediatric Down syndrome[J]. Int J PediatrOtorhinolaryngol,2010,74:768-772.

[11] 王桂香,張亞梅,劉衛一.新生兒喉軟骨軟化及相關疾病[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,11(17):11-12.

[12] Digoy, Shukry, Stoner. Sleep apnea in children withlaryngomalacia: diagnosis via sedated endoscopy and objectiveoutcomes after supraglottoplasty[J]. Otolaryngol Head Neck Surg,2012,147:544-750.

[13] Richter,Rutter,de Alarcon,et al.Late-onset laryngomalacia: a variant of disease[J]. ArchOtolaryngol Head Neck Surg,2014,134:75-78.

[14] Festen,Wevers,de Weerd,et al.Cognition and behavior in prepubertal children with Prader-Willi syndrome and associ-ations with sleep-related breathing disorders[J]. Am J Med GenetA,2008,146A:3018-3025.

[15] Miller, Wagner. Prader-Willi syndrome and sleep-disordered breathing[J]. Pediatr Ann, 2013,42:200-204.

[16] Addo,Javadpour,Kandasamy,et al.Central sleep apnea and associated Chiari malformation inchildren with syndromic craniosynostosis: treatment and out-come data from a supraregional national craniofacial center[J].J Neurosurg Pediatr,2013,11:296-301.

[17] Navarro-Patino,Rodriguez Cimadevilla,Peraita-Adrados,et al.Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome associated with type Ⅱ Arnold-Chiari malformation.Benefits of neurosurgical intervention[J].An Pediatr (Barc),2013,78:195-198.

[18] Jain,Simakajornboon,Shapiro,et al.Obstructive sleep apnea in childrenwith epilepsy: prospective pilot trial[J]. Acta Neurol Scand,2012,125:3-6.

[19] Jain,Horn,Simakajornboon,et al.Obstructivesleep apnea and primary snoring in children with epilepsy[J].JChild Neurol,2013,28:77-82.

[20] Segal,Vendrame,Gregas,et al.Effect of treatment of obstructive sleep apnea onseizure outcomes in children with epilepsy[J].Pediatr Neurol,2012,46:359-362.

[21] 殷曉東,王妍娣,王文彬.兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥的臨床分析[J].醫藥論壇雜志,2011,12(32):22-24.

[22] 蘇鴻鈞,榮潤國,歐俊廷.兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病風險[J].中華肺部疾病雜志(電子版), 2011,8(4):269-272.

[23] 陶應國,李雪松,王實.手術治療兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征87例分析[J].淮海醫藥,2010,1(28):18-19.

[24] Trider,Cortsen,Morrison,et al.Understanding obstructive sleep apnea in children with CHARGE syndrome[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2012,76:947-953.

[25] Miller,Wagner. Prader-Willi syndrome and sleep-disordered breathing[J].Pediatr Ann,2013,42:200-204.

[26] Rachmiel,Srouji,Emodi,et al.Distraction osteo-genesis for tracheostomy dependent children with severemicrognathia[J].J Craniofac Surg,2012,23:459-463.

[27] 戈錄芳,康翠清,張秀蘭.兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診治進展[J].疑難病雜志,2011,9(10):720-722.

[28] Zandieh,Padwa,Katz. Adenotonsillectomy forobstructive sleep apnea in children with syndromic craniosyn-ostosis[J].Plats Reconstr Surg,2013,131:847-852.

[29] Khatwa,Ramgopal,Mylavarapu,et al.MRI findings and sleep apnea in children with ChiariI malformation[J].Pediatr Neurol,2013,48:299-307.

[30] Gosakakkal.Sleep-disordered breathing in Chiari malformation type 1[J].Pediatr Neurol,2008,39:207-208.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.046

1. 065201 河北 三河，三河市燕郊人民醫院 2. 210009 江蘇 南京，東南大學附屬中大醫院

王長松,E-mail:xztcm2006@sina.com

2016-11-23]