琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌的臨床病理及研究進展

張冬梅，魏建國

·綜 述·

琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌的臨床病理及研究進展

張冬梅1，魏建國2

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷型腎細胞癌是2016版腎臟腫瘤分類納入的一種新的腎細胞癌亞型。由于國內各種專業書籍對其描述較少，且仍未被多數病理醫師所認識，因此該文對該腫瘤的主要臨床病理學表現、診斷及鑒別診斷、發病機制及其研究進展等方面進行簡要綜述。

腎腫瘤；腎細胞癌；琥珀酸脫氫酶；缺陷；基因突變；文獻綜述

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)，或線粒體復合體Ⅱ是由4種亞基(SDHA、SDHB、SDHC及SDHD)組成的酶復合物，在琥珀酸轉變成延胡索酸及線粒體電子傳遞鏈中發揮雙重作用。此外，除了其代謝作用，SDH也是一種公認的與腫瘤發生有關的腫瘤抑制基因[1]。SDH某個亞基發生種系突變會使患者易患遺傳性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤綜合征、胃腸道間質瘤、腎細胞癌或垂體腺瘤。SDHB基因突變罹患腎細胞癌的風險為14%[2]。突變型SDH基因編碼的SDH蛋白丟失的腫瘤稱為SDH缺陷型[3]。SDH缺陷型腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)由Vanharanta等[4]于2004年首次提出，2012年3月國際泌尿病理協會(International Society of Urological Pathology, ISPU)在加拿大溫哥華召開了第四次共識會議，有關腎腫瘤分類中將SDH缺陷相關腎細胞腫瘤列為暫定的腎細胞癌亞型[5]。WHO(2016)腎腫瘤分類將其歸入RCC的獨特亞型[6]。SDH缺陷型RCC中，SDHB缺陷型RCC最常見，而SDHC、SDHD、SDHA缺陷型RCC報道較少[2]。

目前對SDH缺陷型RCC的報道較少，其中包括2篇大宗病例分析[3,7]，本文通過結合最近的研究報道，對SDH缺陷型RCC的臨床病理學特點進行分析總結。

1 臨床特征

SDH缺陷型RCC占所有腎細胞癌的0.05%～0.2%[8]。SDH缺陷型RCC患者發病年齡通常低于傳統RCC，好發于年輕人。Williamson等[7]的研究中患者年齡22～72歲，平均40歲。而Gill等[3]的研究中患者年齡14～76歲，平均39.8歲。男性略多于女性，男女比為1.8∶1.0，絕大多數單側腎臟發生，30%的患者表現為腫瘤多灶性或雙側腎臟發生[2]。該腫瘤呈高度遺傳相關性，可有其它SDH缺陷型腫瘤的個人史或家族史，或伴發其它SDH缺陷型腫瘤。患者可表現為腹部疼痛或偶然發現腹部腫塊。SDHC缺陷型RCC發病年齡比SDHB缺陷型RCC患者年齡偏大，年齡范圍40～53歲，平均47歲，中位48歲，這可能與病例報道例數有限有關[9]。

2 病理特征

2.1 眼觀 Williamson等[7]報道的腫瘤直徑2.0～20 cm(平均4.25 cm)，腫瘤均無周圍脂肪、腎血管或腎竇侵犯。而Gill等[3]報道的腫瘤直徑0.7～9.0 cm，平均5.1 cm；腫瘤通常界限較清，切面灰紅、灰褐色；大部分腫瘤呈實性，可伴有出血及局灶囊性變，個別病例囊性變很明顯，30%病例雙側腎臟均可發生腫瘤[2]。

2.2 鏡檢

2.2.1 SDHB缺陷型RCC 該腫瘤與其它類型的RCC在組織學表現上有重疊，其中具有嗜酸細胞特征RCC的形態最常見。腫瘤界限較清，呈小葉結構，邊緣呈推擠性，有時可見假包膜；組織結構多樣，呈巢狀、小管狀、腺泡狀或實性結構，可伴囊性變，呈微囊或巨囊；最顯著的形態學特征為腫瘤細胞呈立方狀或卵圓形，胞質豐富，輕度嗜酸性而不均勻，含有典型的胞質空泡或包涵體，內含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變，超微結構下，這些包涵體為巨大線粒體；腫瘤細胞核較一致，呈圓形，核膜光滑規則，染色質細膩，核仁不明顯(類似神經內分泌腫瘤)；大部分病例細胞核為低核級(ISPU分級2級)，少部分為高核級(ISPU分級3或4級)，甚至可見肉瘤樣改變。腫瘤邊緣可見嵌入的腎小管或腎小球；腫瘤間質內常見肥大細胞；間質可出現纖維化、透明樣變、出血及骨化，凝固性壞死罕見，僅見于極少數表現為高級別核的病例。轉移性腫瘤顯示細胞的不典型增生及乳頭狀癌結構，但可缺乏肉瘤樣分化[3,7,10]。

2.2.2 SDHC及SDHD缺陷型RCC 文獻報道的SDHC、SDHD缺陷型RCC多同時伴發其它腫瘤(副神經節瘤或GIST等)。腫瘤可表現為多種RCC的組織學表現，但經常顯示透明細胞型RCC的形態學表現，常為低核級腫瘤，個別可表現為乳頭狀RCC的形態。腫瘤特征性表現為出現含有嗜酸性液體或絮狀物的嗜酸性胞質包涵體[11-12]。

2.2.3 SDHA缺陷型RCC 目前報道的2例SDHA缺陷型RCC患者有相似的臨床病理表現，包括無SDH相關惡性腫瘤的家族史，患者年齡較大，腫瘤顯示多種組織結構，呈乳頭、管狀乳頭、篩狀結構或實性片狀生長，在促結締組織增生或硬化性的間質中浸潤性生長，具有明顯淋巴漿細胞浸潤的集合管樣結構；腫瘤細胞含有高級別核及中至大量的嗜酸性胞質；腫瘤侵襲性較高。其特征與SDHB突變型RCC類似，出現淡嗜酸性胞質包涵體，內含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變；腫瘤可見壞死及淋巴血管浸潤[8,13]。

3 免疫表型

無論是SDHB缺陷型RCC，還是其它SDH相關基因缺陷型RCC，免疫組化均呈特征性的SDHB抗體表達缺失，呈一致性陰性，但非腫瘤組織，包括腎小管、血管內皮細胞及炎癥細胞均呈陽性。當為罕見的SDHA缺陷型RCC時，SDHA和SDHB免疫組化均為陰性。需警惕部分胞質透明的RCC有時SDHB染色減弱，呈弱陽性時，而非真陰性，此時不能診斷為SDHB缺陷型RCC。其它免疫組化染色的診斷價值有限。大部分腫瘤至少局灶EMA陽性，而超過50%的病例細胞角蛋白陰性，僅極少數病例CK7陽性；PAX8、HNF1B及腎特異性cadherin通常情況下呈彌漫陽性；大部分病例CD117、RCC、CAⅨ及vimentin均陰性；腫瘤對腎特異性cadherin陽性，這與非腫瘤性腎組織遠端腎單位的表達一致，表明腫瘤起源于遠端腎單位或向其分化[3,7-8]。

4 診斷及鑒別診斷

截止目前，SDH缺陷型RCC的診斷主要依靠組織形態學及隨后的免疫組化證實缺乏SDH蛋白表達或基因檢測證實SDH亞基突變來確診。該腫瘤主要需與以下幾種腫瘤進行鑒別診斷。

4.1 腎嗜酸細胞瘤 該腫瘤由嗜酸性細胞組成，細胞呈圓形，有一致的中位核，排列呈各種形態。與嗜酸細胞瘤相比，SDH缺陷型RCC通常不出現大的圓形腫瘤細胞巢分散于透明樣或水腫樣間質中，退變的細胞異形性及細胞核拉長較少見。典型的胞質空泡及嗜酸性絮狀包涵體有助于鑒別診斷，但應注意其它非SDH缺陷型腎腫瘤偶爾也會出現胞質空泡。明顯的腫瘤內肥大細胞也是SDH缺陷型RCC的診斷線索。CD117陰性支持SDH缺陷型RCC的診斷，而嗜酸性細胞瘤通常陽性。SDHB染色陰性為SDH缺陷型RCC明確診斷。

4.2 嫌色細胞癌 尤其是嗜酸型，腫瘤通常由淡染及嗜酸性細胞組成，細胞邊界清楚，具有核周空暈，細胞核不規則，有時可見雙核。免疫組化有助于兩者的鑒別，嫌色細胞癌腫瘤細胞通常彌漫表達CK7、CD117及腎特異性cadherin，而HNF1B呈陰性。

4.3 透明細胞型腎細胞癌 通常由透明細胞組成，組織結構多樣。腫瘤細胞胞質有時明顯嗜酸，并呈巢狀生長，這與SDH缺陷型RCC組織學表現非常相似，CAⅨ及vimentin通常呈彌漫陽性，而SDHB染色陰性或弱陽性表達可予以鑒別。

4.4 雜合性嗜酸性細胞/嫌色細胞腎腫瘤(hybrid oncocytic/chromophobe tumor, HOCT) 該腫瘤組織學形態同時和嫌色細胞癌及嗜酸細胞瘤重疊，與嗜酸細胞瘤病及Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征相關。腫瘤細胞表達CD117、parvabumiin、腎特異性cadherin及CK7。FLCN胚系突變有助于BHD綜合征的診斷[14]。

4.5 XP11.2易位相關的RCC 該腫瘤主要由透明細胞構成乳頭樣結構，常伴有嗜酸性顆粒胞質的瘤細胞組成的巢狀結構，但一致的嗜酸性胞質的腫瘤細胞不是其典型特點，腫瘤通常表達TFE3、cathepsinK及HMB-45，基因學檢測顯示Xp11.2染色體易位，導致TFE3基因融合。

5 遺傳學分析

Gill等[3]對17例SDH缺陷型RCC患者進行種系SDH測序，均發現SDH種系突變，其中16例為SDHB突變，1例為SDHC突變。Williamson等[7]研究的11例SDH缺陷型RCC患者也均有SDHB基因突變。Ozluk等[8]對一例SDHA缺陷型RCC進行基因分析，發現腫瘤存在SDHA 基因單核苷酸剪切位點缺失，此外，還有NF2基因單核苷酸缺失及EGFR基因擴增。Yakirevich等[13]對1例SDHA缺陷型RCC進行基因測序，發現染色體5p15上17k bp的SDHA同型缺失。總之SDH基因任何亞基突變都會導致SDHB表達丟失，而SDHA突變導致SDHB及SDHA表達均丟失，SDHB、SDHC、SDHD突變僅顯示SDHB染色丟失，而SDHA染色陽性。為何SDHB、SDHC及SDHD突變而SDHA蛋白仍穩定目前尚未十分清楚。以上結果表明這些遺傳改變極有可能是體細胞改變導致的[8]。

6 治療及預后

75%的SDH缺陷型RCC常為低級別腫瘤，瘤細胞形態溫和，缺乏壞死，患者預后較好。盡管會伴肉瘤樣分化或轉移，但是時間較長，所以典型SDH缺陷型RCC通常僅行保留腎單位的手術。對于高級別腫瘤(形態學出現肉瘤樣變、凝固性壞死或高核級)，由于轉移風險較高，所以行根治性腎切除術+術后化療[3]。雖然目前尚無化療對于播散或轉移性疾病有效與否的證據，但是鑒于腫瘤發生于模擬低氧途徑，所以VEGF途徑抑制劑如多靶向小分子VEGFR受體、哺乳動物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制劑可能是合理的治療選擇[1]。Gill等[3]對轉移性病例的分析，發現轉移性疾病多發生于腫瘤細胞有明顯非典型、高級核、出現肉瘤樣變及凝固性壞死的患者，凝固性壞死可能提示預后較差。

由于患者后期可能發生轉移，因此應對患者進行長期隨訪。此外，由于某些SDH缺陷型RCC可能是一種系統性疾病，因此建議也對其它綜合癥候表現(嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤、GIST、垂體腺瘤)的患者進行定期隨訪。由于目前SDHA、SDHC、SDHD缺陷型RCC的病例較少，因此仍需要更多的資料來分析其臨床病理特點，以及與各種缺陷型RCC之間組織學、基因學及預后的差異。

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張冬梅，女，主治醫師。E-mail: dongmeigy@163.com 魏建國，男，碩士，主治醫師，通訊作者。E-mail: mickmouse88@163.com

時間：2017-6-20 11:18 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.015.html

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A

1001-7399(2017)06-0663-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.015

接受日期：2017-03-29