哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診療進展

李鳳云 霍建民

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診療進展

李鳳云 霍建民

2014年慢阻肺全球防治倡議(GOLD)和全球哮喘防治倡議(GINA)科學委員會共同商定并提出了“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)”的名稱[1]。在這一文件中對ACOS進行了臨床描述：ACOS是一種以持續氣流受限為特征，既有部分哮喘特點，又有部分慢阻肺特點的臨床綜合征。與單純哮喘和慢阻肺患者相比，ACOS患者具有更差的健康相關生活質量，更加頻繁的急性加重次數，更加快速的肺功能下降，更高的再住院率，更高的整體醫療負擔，死亡率更高[2-4]。雖然ACOS患者的數量在增加，但是目前尚缺乏明確的診斷標準和治療方法。本文通過從ACOS的定義、發病機制、診斷標準、輔助檢查、治療等幾個方面進行探討，具體闡述ACOS。

一、ACOS的定義

哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(慢阻肺)是臨床上最常見的兩種慢性肺部疾病[5、6]，在臨床實踐中，很難區分哮喘和慢阻肺，由于二者之間的重疊特性。Miravitlles[7]定義ACOS為不完全可逆性氣道阻塞伴隨出現逐漸增加的可逆性阻塞的癥狀和體征，Zeki[8]等定義ACOS為兩個臨床表型之一：其一是部分可逆性氣流受限的哮喘患者，伴或不伴有肺氣腫，或者DLCO(一氧化碳彌散量)下降低于80%預計值。其二為具有肺氣腫的慢阻肺患者，伴有可逆或部分可逆氣流阻塞，伴或者不伴有異質性或DLCO下降。最近的GOLD和GINA聯合指南描述ACOS為以持續氣流受限為特征，既有部分哮喘特點，又有部分慢阻肺特點的臨床綜合征[1]。臨床上，ACOS相當于氣道可逆性增加的慢阻肺患者或者具有吸煙史的哮喘患者發展為不完全可逆性氣道阻塞的中老年患者。目前普遍認為，ACOS患者是在患有哮喘的基礎上誘發慢阻肺，或者不完全可逆的氣道阻塞伴隨出現逐漸增加的可逆性阻塞癥狀或者體征，從而形成ACOS[9]。

二、 ACOS發病機制

多年來，臨床醫生已經意識到哮喘和慢阻肺在部分患者可以共存，并對這些患者相應的治療。然而，盡管人們普遍認可這兩種疾病之間的重疊，哮喘和慢阻肺兩者重疊的發病機制仍舊是具有爭議的。

哮喘與慢阻肺直接有遺傳基因學、病理學、結構方面的重疊[10、11],ACOS可能是一種獨立的疾病，起因于哮喘、慢阻肺的遺傳基因學、病理學以及結構改變之間的交互作用。因此，ACOS 的發病機理可能通過炎癥/免疫機制、結構改變、遺傳基因等介導。

然而目前關于ACOS的遺傳發病機理尚有爭議，一部分人認為二者沒有共同的遺傳因素，另一部分認為幾個基因變種與哮喘慢阻肺重疊有關聯，與全組基因可能是相關的，因此在這個領域更深遠的研究是必要時。Christenson等人[10]探討了哮喘相關基因在慢阻肺中表達情況，其中表明哮喘相關基因在慢阻肺中表達富集，且與慢阻肺患者氣流受限嚴重程度相關，提示哮喘與慢阻肺的基因表達改變具有一致性，表明慢阻肺和哮喘的基因表達的改變存在重疊。

三、 ACOS診斷標準

目前關于ACOS的診斷標準尚不明確，這也是導致ACOS研究結果差異較大的原因。根據2012發表的ACOS診斷標準共識[12]即西班牙專家共識

1.3個主要標準：① 支氣管舒張試驗強陽性，即吸入支氣管擴張藥之后，FEV1改善值≥400mL,改善率≥15%；② 痰嗜酸性粒細胞增多；③ 個人哮喘史(40歲之前)。

2. 3個次要標準：① 血清總IgE升高; ② 有個人過敏史；③ 至少2次支氣管舒張試驗陽性，即吸入支氣管擴張藥之后，FEV1改善值 ≥200mL,改善率≥12%。 在確診慢阻肺的基礎上只要符合2條主要標準或者1條主要標準和2條次要標準則可診斷為哮喘慢阻肺重疊綜合征。 Louie S等[13]采用以下標準診斷: 1. 主要標準: ① 同一個患者被診斷為哮喘和 慢阻肺; ② 有變態反應的證據或病史——如干草熱或 IgE 升高; ③ 年齡 ≥40 歲; ④ 吸煙史 > 10 包年; ⑤ 吸入支氣管擴張劑后FEV1<80%且FEV1/FVC<70%; 2. 次要標準: 使用支氣管擴張劑后 FEV1增加≥15%,或者≥12%，且其絕對值增加≥200 mL。Zeki[8]等的研究中，將 ACOS 定義為兩種表型:① 哮喘患者， 其氣流受限部分可逆， 伴或不伴肺氣腫或 DLCO下降; ② 具有肺氣腫的慢阻肺，伴可逆或部分可逆性的氣流阻塞， 伴或不伴過敏征或 DLCO下降。具備以上任一條標準的患者即可診斷為 ACOS。GINA和GOLD建議臨床醫生采用階梯式診斷方法診斷ACOS，首先確定患者是否存在慢性氣道疾病，第二尋找支持哮喘、慢阻肺/或者ACOS的臨床證據，收集符合哮喘、慢阻肺、ACOS的臨床特征，第三、行肺功能測定，第四，開始初始治療，第五，轉診進行專業性檢查(視具體情況而定)[5-6]。

目前ACOS的診斷是一個挑戰，因為沒有明確的標記物來區分它與哮喘和慢阻肺[14],因此ACOS的提出對于臨床醫生的診斷水平提出了新的要求。由此可見，研究無創、重復性好的指標無疑會給ACOS恰如其分的診斷帶來高效率。

四、輔助檢查

1. 胸部定量CT

肺氣腫是慢阻肺患者的特征，通常不存在于典型哮喘患者中，因此哮喘患者中存在肺氣腫暗示著慢阻肺的存在。哮喘患者中高肺氣腫指數符合慢阻肺的特點，胸部定量CT可對氣道病變和肺氣腫進行定量觀察和比較，胸部定量CT“肺氣腫指數”(EI)可定量評估肺氣腫病變程度，可能有助于診斷ACOS[15]。

Mitsunobu[16]等研究發現慢阻肺患者的吸氣相LAA%-950(定量CT肺氣腫指數)顯著高于哮喘患者(有或者無吸煙史)；有吸煙史的哮喘患者的吸氣相LAA%-950顯著高于無吸煙史的哮喘患者；有吸煙史的哮喘患者的呼氣相/吸氣相LAA%-950比值，顯著高于無吸煙史的哮喘患者；慢阻肺患者的呼氣相/吸氣相LAA%-950/比值顯著高于哮喘患者(有或者無吸煙史)。

Xie[15]等研究表明，對于明確哮喘病史的氣流受限患者，胸部定量CT證實其存在EI升高，而且以EI=9.9%為界值識別出的高EI的哮喘患者具有與慢阻肺患者相似的臨床特點，符合ACOS的診斷，胸部定量CT肺氣腫指數可定量評估肺氣腫病變嚴重程度，因此胸部定量CT肺氣腫指數有望成為ACOS的診斷條件之一。

盡管胸部定量CT在慢性氣道炎癥疾病的診斷中具有重要價值，但是目前胸部定量CT未能廣泛應用，但是目前已有研究者在多中心研究中建立胸部定量CT的標準化檢查流程，并運用標準體模和呼吸門控裝置進行治療控制，未來的胸部定量CT將得到廣泛的應用[17]。

2. 肺功能檢查

肺功能測定可明確肺功能障礙的類型和程度，可作為慢阻肺和哮喘診斷的金標準。臨床上肺功能測定主要內容包括肺通氣功能、肺彌散功能和肺容量功能檢查、氣道阻力檢查、氣道反應性檢查和運動心肺檢查等。

慢阻肺患者因肺氣腫發生肺毛細血管破壞、通氣血流比例失調、彌散膜面積減少等病理改變，可引起彌散功能下降；然而哮喘患者沒有上述病理改變，肺彌散功能一般不下降。目前已有多項研究證實，慢阻肺患者肺彌散功能顯著低于單純哮喘患者[18]。 因此肺彌散功能有助于哮喘和慢阻肺的鑒別。

Topalovic等[19],研究表明肺氣腫與氣道阻塞肺功能最大呼氣流速容量曲線(MEFV曲線)的形態改變存在明顯差別：氣道阻塞的MEFV曲線下降支接近傾斜性下降或略成凹陷性下降；肺氣腫的MEFV曲線下降支呈典型的凹陷性下降，呈現一個相對銳利的成角，稱為氣道塌陷角(AC)。研究認為，銳利的氣道塌陷角是肺氣腫病變存在的標志。 Xie[15]等研究了MEFV曲線的氣道塌陷角與肺氣腫指數的關系，從而探討氣道塌陷角對于診斷ACOS的價值。

3. 生物學標記物

由于沒有特定的生物學標記物，因此ACOS的診斷對于臨床醫生來說仍是挑戰，迄今關于哮喘和慢阻肺的生物標記物已經有很多研究。

為了尋找ACOS患者血漿和痰的生物標記物，Iwamoto[20]等比較了哮喘、慢阻肺、ACOS患者血漿和誘導痰中的四種生物標記物：髓過氧化物酶(MPO)、血漿中表面蛋白A(SP-A)、可溶性晚期糖基化終產物受體(sRAGE)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)。① 與哮喘患者相比，ACOS組患者痰中MPO和血漿A(SP-A)顯著升高，sRAGE水平顯著下降。② 與慢阻肺患者相比，ACOS組患者NGAL顯著升高。該項研究提示ACOS患者中存在中性粒氣道炎癥增強和/或氣道上皮損傷，其誘導痰中NGAL升高可能更支持ACOS診斷。Gao[21]等研究表明ACOS與痰的標記物有關，導致了氣道炎癥和組織重塑，這些生物標記物在區分ACOS與哮喘和慢阻肺患者中具有診斷價值。

Kitaguchi等[22]對比了哮喘慢阻肺重疊綜合征患者與單純哮喘患者的嗜酸性粒細胞計數等項指標顯示如下：① 伴有哮喘的慢阻肺患者外周血及痰液中嗜酸性粒細胞計數均明顯升高；② 吸入糖皮質激素ICS治療后肺功能指標改善(FEV1增高)與痰嗜酸性粒細胞計數呈明顯相關性。研究提示：痰液嗜酸性粒細胞計數可作為ACOS患者診斷與預后評估的良好生物標記物。因此，慢阻肺患者具有哮喘的臨床特征，在這些患者中ICS應該盡早應用，高痰嗜酸性粒細胞數和支氣管壁增厚通過胸部高分辨CT可能因此成為對ICS有反應很好的預測。

Tamada[23]等研究首次檢測在慢阻肺患者中通過客觀的生物標志物計算ACOS的患病率，在一項多中心、橫斷面研究中，具有高水平的FENO或者總IgE水平在慢阻肺患者中可作為ACOS的標記物。當FENO >35 ppb時,慢阻肺中ACOS的患病率為16.3%。同時具有高水平FENO和高IgE，慢阻肺中ACOS的患者占7.8%。我們確定ACOS患者具有哮喘的臨床特性，包括可變的呼吸道癥狀和可變的呼氣性氣流受限，強調氣道炎癥標記物，如FENO、血嗜酸性粒細胞計和IgE數在ACOS患者中是增加的。因此炎癥標記物可用來支持ACOS的診斷。

五、ACOS的治療

1.治療原則

大體上，ACOS與哮喘和慢阻肺治療目標類似：控制和減輕癥狀，減少急性加重的次數，減少肺功能下降的速度，限制治療用藥的不良反應。治療策略可能包括以下組成部分：病人的教育、戒煙、避免過敏源、流感疫苗、肺的康復鍛煉、和伴隨病的管理。

2.治療藥物

ACOS 的治療藥物分為廣譜和窄譜兩大類，廣譜指對支氣管哮喘、慢阻肺均有療效的藥物， 如支氣管舒張劑(SABA、SAMA、LABA、LAMA、茶堿類)、吸 入 糖 皮 質 激 素 (ICS) 、PDE4 抑制劑羅氟司特和茶堿等; 窄譜指對支氣管哮喘或慢阻肺其中一種疾病有效的藥物， 如白三烯受體拮抗劑、 奧馬珠單抗等[13]。

ACOS 原則上應采用 ICS 和長效支氣管舒張劑的聯合治療，西班牙慢阻肺指南 2012 版亦推薦“混合慢阻肺-哮喘”亞型首選 ICS 聯合長效支氣管擴張劑治療，以改善肺功能、 呼吸道癥狀及減少急性加重數; 對于病情嚴重的患者， 可采用 LAMA+ICS+LABA 以“三聯治療”; 更嚴重的病例，可加用茶堿或羅氟司特。選擇藥物還應兼顧使用方便、 成本-效益比和安全耐受性[7]。

ACOS患者可能受益于ICS/LABA的聯合治療。基于人群的一項縱向研究表明，年齡超過65歲的慢阻肺患者同時診斷為哮喘的患者，其中包括28%的慢阻肺患者，與單獨使用LABA的患者相比，ICS/LABA的聯合治療可以明顯的降低全因死亡率，和慢阻肺患者的再住院率[24]。然而，ICS/LABA的聯合治療的受益有待于在以后的隨機對照試驗中證實。

由于ACOS患者被排除在哮喘和慢阻肺患者的隨機對照試驗中，因此，ACOS患者對當前藥物治療的反應尚不可知。至今為止唯一的臨床試驗是同時具有慢阻肺和哮喘的472個患者研究了噻托溴銨對肺功能的影響。Magnussen[25]等研究結果顯示，ACOS 患者在常規治療的基礎上， 加用噻托溴銨吸入治療(18 μg，qd),可顯著改善癥狀和 FEV1。

六、未來關于ACOS的研究

未來長期的觀察或前瞻研究需要考慮以下幾個方面。第一，哪些基因是發展為ACOS的遺傳學危險因素。通過運用全基因組相關研究，幾個新的基因變異與ACOS有關，此外這項研究提供了與ACOS相關的包括遺傳、臨床、影像數據相關的綜合信息[26]。以此為基礎，更進一步有效研究和基礎研究基因型和表型之間的關系是有必要的。第二，什么是ACOS的分子通路。我們需要了解ACOS潛在的機制，確定診斷的特殊標記物和靶向治療方法。第三，什么是ACOS的自然進程和預后。一項五年的隨訪研究表明，ACOS的自然進程是肺功能下降[27]。然而考慮異常的肺部增長影響固定的氣道疾病發展，一項前瞻性群組研究是很有必要的在早期成年人中。第四，治療ACOS最佳的干預措施是什么？應該在以ACOS為特點的老年患者中進行隨機對照試驗[28]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.043

150000 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科

2016-11-03]