TRPM4突變引起特發性擴張型心肌病

陳道虎，劉 輝*

（1.海南醫學院第二附屬醫院心外科，海南 海口 570311；2.海南醫學院解剖教研室，海南 海口 571199）

擴張型心肌病（Dilated cardiomyopathy DCM）是心血管死亡的主要原因，這是由于心臟逐漸擴大最終導致心力衰竭所致。DCM是非缺血性心力衰竭最常見的病因，占所有心力衰竭患者的30%-40%，是成人和兒童心臟移植的最常見原因，也是導致心臟猝死的主要原因[1]。在一部分患者中，DCM可能由于環境危險因素而發生，如病毒性心肌炎，心肌毒素和自身免疫性疾病。然而，大約50%的DCM患者沒有明顯的危險因素，因此這種DCM被歸類為“特發性”（Idiopathic Dilated cardiomyopathy IDCM）。在特發性DCM患者中，有25%～50%的病例有陽性家族史，被稱為家族性DCM，沒有陽性家族史被稱為則被散發性DCM。現在，已發現超過50個基因的致病突變可引起特發性DCM。

瞬時受體電位melastatin蛋白4（transient receptor potential melastatin 4 TRPM4）屬于瞬時受體電位基因的大家族的成員，是一個鈣激活的非選擇性陽離子通道。最近發現TRPM4突變可引起家族性進行性心臟傳導阻滯，Brugada Syndrome和長QT間期綜合征。由于編碼Na離子通道SCN5A的突變可以引起心臟傳導阻滯，Brugada Syndrome，長QT間期綜合征和特發性DCM，我們在61個DCM患者中檢測了TRPM4基因，發現了1個突變。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本課題患者為法國里昂市心血管醫院遺傳病門診收集的61例特發性DCM患者，其中男34例，占56%，女27例，占44%。年齡18～61歲，平均年齡（42.25±8.23）歲，診斷按照WHO 1980年特發性DCM診斷標準。對照組根據EVS資料庫線上資料（http：//evs.gs.washington.edu/EVS/）。特發性DCM組經超聲心動圖測量左室射血分數（LVEF），并且經過問詢后確認均為單發病例無家族史。本研究經醫院倫理委員會批準并獲得所有患者或者患者家屬的知情同意。所有患者均抽取20～50 mL外周靜脈血。

1.2 遺傳學分析

根據標準程序提取DNA。使用High Resolution Melting（HRM）分析進行突變掃描（Rotor-Gene Q Qiagen France），對發現的異常樣本進行雙向測序。使用已發表的引物。

2 結 果

在61位特發性DCM患者中，我們發現一位51歲患者攜帶有TRPM4基因突變（c.2531G＞R；p.Gly844Asp），見圖1，這個氨基酸在進化過程中是保守的。見圖2，這個突變經過線上工具Sift，MutationTaster，Polyphen2計算，認定致病性突變。

圖1 患者攜帶的突變TRPM4 c.2531G＞R；p.Gly844Asp

圖2 突變所在區域的氨基酸排序，Gly標記為紅色。

3 討 論

雖然DCM的病理生理學眾所周知，其潛在的遺傳機制為這種疾病仍然不清楚，這是心肌病患者TRPM4基因功能分析的首例報道，我們介紹了心肌病的致病突變及其發病機制。我們的數據支持以前的發現，TRPM4基因可能與心肌病有關，在這項研究中，我們使用Sanger測序來鑒定DCM患者中TRPM4基因的致病性突變。TRPM4基因被認為在心肌病中起重要作用。我們驗證并確認了在DCM患者組中存在TRPM4基因突變。我們測序了61名患者和DNA，在系統突變篩選之后我們鑒定了1個突變攜帶者。這個突變已經被報道，功能研究被認為是獲得性功能突變。這個TRPM4基因突變通過線上工具SIFT，PP2和Mutation taster的科學方法對突變進行鑒定，被認為可能導致損害或病變（c.2531G＞R；p.Gly844Asp）。見圖1

3 結 論

這是首次在心肌病患者中描述TRPM4基因變異的研究。雖然本研究納入的心肌病患者數量相對較少，但我們在TRPM4基因的外顯子17中確定了1個突變。預測軟件表明這個變異可能具有潛在的損傷和疾病。我們的發現需要更大患者群體的驗證。

[1]高敏心肌肌鈣蛋白T在擴張型心肌病患者中的臨床意義[J].國際心臟雜志2015;56(3):309-13.