CYP2C19基因檢測在IVUS指導冠脈病變PCI術后治療中的價值研究

魯愛粉，王恒亮，白廣海，李忠銀

（濮陽市油田總醫院，河南 濮陽 457001）

冠脈病變屬心血管科多發疾病，具有較大危害性，PCI技術的發展有效降低了心血管病的風險，經IVUS指導使手術成功率較高，術后應用阿司匹林與氯吡格雷行雙聯抗血小板治療可減少PCI術后支架內血栓形成等，但仍有支架內血栓形成、支架內再狹窄等事件發生。黃嬌等[1]研究報道，臨床存在4%～30%左右患者具有氯吡格雷抵抗，使抗血小板治療效果受到影響。Liu Y等[2]研究指出，CYP2C19基因的多態性和氯吡格雷代謝密切相關，可據此針對性地調節氯吡格雷用藥劑量或行替換治療。但因醫療資源限制，CYP2C19基因檢測未得以普及，臨床上采取基因檢測指導PCI術后抗血小板聚集治療的患者仍較少，同時國內對于CYP2C19基因檢測指導下個體化給藥能否降低MACE與支架內血栓的對照研究亦較少。本研究選擇在血管內超聲指導下行PCI治療的冠脈病變患者182例，分組分析CYP2C19基因檢測在IVUS指導冠脈病變PCI術后治療中的應用價值，報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2016年6月濮陽市油田總醫院IVUS指導下行PCI治療的冠脈病變患者182例，抽簽法分組，各91例。觀察組男62例，女29例；年齡39～75歲，平均年齡（59.37±7.64）歲；合并高血壓61例、合并糖尿病30例，有吸煙史47例。對照組男63例，女28例；年齡40～76歲，平均年齡（59.92±7.26）歲；合并高血壓62例、合并糖尿病29例，有吸煙史45例。兩組年齡、性別與合并癥等基本資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準

（1）納入標準：患者均通過冠脈造影證實為冠脈病變，擇期于IVUS指導下行PCI治療；可完成臨床隨訪；簽署知情同意書。（2）排除標準：對研究藥物過敏者；合并血液系統疾病或者嚴重出血傾向者；合并嚴重肝、腎、肺功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法

兩組入院后均采取冠狀動脈造影了解病變血管情況，于IVUS指導下行PCI治療，支架植入數目視患者病情由醫師決定。兩組于PCI術前7 d均口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg，1次/d，其中急性冠脈綜合征者首次均口服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg；術后予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，維持治療。觀察組進行CYP2C19基因檢測，依據檢測結果參考美國食品與藥品管理局建議調整PCI術后氯吡格雷用藥方法：CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*17為超快代謝型，給予氯吡格雷減量50 mg/d；CYP2C19*1/*1為快代謝型，氯吡格雷常規劑量75 mg/d；CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型，予以氯吡格雷加量150mg/d或替換為替格瑞洛；CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3慢代謝型換為替格瑞洛90 mg/次，2次/d；對照組不實施CYP2C19基因檢測，維持PCI術后常規雙聯抗血小板聚集方案[3]。

1.3.2 CYP2C19基因檢測方法

采用上海百傲科技有限公司生產的全自動雜交儀（BR-526-24）、生物芯片識度儀（BE-2.0）及其相應配套試劑以核酸芯片雜交法檢測CYP2C19基因類型。

1.3.3 血小板聚集率檢測方法

分別在治療前及治療2個月后抽血，以TEG分析儀（美國haemoscope公司）進行檢驗，由TEG軟件根據測試結果自動計算血小板聚集率。

1.4 觀察指標

（1）統計對比兩組治療前、治療2個月后血小板聚集率；（2）隨訪觀察兩組PCI術后9個月MACE發生情況。MACE主要包括：心源性死亡、靶血管血運重建、出血、支架內血栓、支架內再狹窄等。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 觀察組CYP2C19基因檢測結果

觀察組患者CYP2C19基因類型分布情況為慢代謝型占10.99%，中間代謝型占43.96%，快代謝型占42.86%，超快代謝占2.20%。見表1。

表1 觀察組CYP2C19基因檢測結果

2.2 兩組血小板聚集率比較

治療2個月后兩組血小板聚集率均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血小板聚集率比較（±s，%）

表2 兩組血小板聚集率比較（±s，%）

組別 治療前 治療2個月后 tP觀察組 4 3.5 9±6.7 4 2 3.4 9±5.8 6 2 1.4 6 9 0.0 0 0對照組 4 2.9 2±7.3 8 3 2.7 5±6.4 2 9.9 1 8 0.0 0 0 t 0.6 4 0 1 0.1 6 2 / /P 0.5 2 3 0.0 0 0 / /

2.3 兩組MACE發生情況比較

經隨訪顯示，觀察組PCI術后9個月出現MACE 4例，總MACE發生率4.40%（4/91）；對照組出現MACE12例，總MACE發生率為13.19%（12/91），觀察組較對照組降低，差異有統計學意義（x2=4.386，P=0.036）。

3 討 論

冠脈病變為臨床常見疾病類型，成功的IVUS指導PCI手術僅是冠脈病變治療中的一部分，術后抗血小板治療同樣發揮著重要作用。應用阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療，雖可降低支架內血栓等MACE發生率，但仍有部分患者在應用常規劑量氯吡格雷治療后，未實現預期抗血小板作用，而出現氯吡格雷抵抗，導致其MACE發生風險增高。如何針對此類患者進行個體化抗血小板治療，提升抗血小板效果受到臨床醫師廣泛關注。

莊金龍等[4]研究指出CYP2C19不同基因型對氯吡格雷抗血小板作用的影響存在顯著差異，其中攜帶CYP2C19*2或*3突變等位基因的PCI手術患者發生氯吡格雷抵抗現象的風險明顯增加。鄭振國等[5]研究指出，應用CYP2C19基因檢測指導非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征PCI術后抗血小板治療可明顯減少MACE發生情況，改善患者預后狀態。究其原因為經CYP2C19基因檢測后，可依據CYP2C19基因檢測結果針對性地對具有氯吡格雷慢代謝型基因患者及時替換為替格瑞洛實施治療，從而有效防止血小板聚集，降低PCI術后MACE發生率。許晶晶等[6]研究指出，CYP2C19基因突變在急性心肌梗死行急診PCI的患者中發生率高達50%以上。CYP2C19基因突變的患者，氯吡格雷的抗血小板作用降低。替格瑞洛的抗血小板作用強于氯吡格雷，且這一作用不受CYP2C19基因突變的影響。亦有研究指出，與白種人比較，基因變異對中國人群的臨床結果影響較少，于PCI術后通過將氯吡格雷劑量增加至150 mg/d既能克服氯吡格雷抵抗[7]。本研究結果顯示，治療2個月后觀察組血小板聚集率低于對照組且PCI術后9個月總MACE發生率亦較對照組降低。充分表明應用CYP2C19基因檢測指導冠脈病變患者PCI術后治療可明顯提高抗血小板聚集效果，減少術后MACE發生情況。劉慶艷等[8]研究指出，在亞洲人群中CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因頻率可達30%與5%～10%顯著高于高加索人群的18%、0%。本研究結果中，我院接受IVUS指導下PCI治療的冠脈病變患者CYP2C19基因類型屬慢代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3）約占10.99%，中間代謝型占43.96%。提示應用CYP2C19基因檢測指導冠脈病變患者PCI術后治療極為必要。

綜上，對接受IVUS指導下PCI治療的冠脈病變患者術后行CYP2C19基因檢測，有利于及時調整不同氯吡格雷代謝水平者抗血小板用藥方案，提高治療效果，降低患者術后9個月臨床MACE發生率。但本研究樣本量少，且主要檢測基因為CYP2C19，而對可影響氯吡格雷療效的其他基因型如PON1、ABCB1等未納入研究范圍，有待臨床研究基因綜合作用對抗血小板療效及患者預后的影響，以指導PCI術后精準治療。

[1]黃 嬌,于海初,孫桂霞,等.CYP2C19指導ACS行PCI患者抗血小板藥物選擇的研究[J].臨床心血管病雜志,2016,32(4):342-346.

[2]Liu Y,Liu N,Li W,et al.Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Pharmacolo gy,2013,91(4):165-172.

[3]Xie X,Ma Y T,Yang Y N,et al.Personalized antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention:A randomized control trial[J].International Journal of Cardiology,2013,168(4):3736-3740.

[4]莊金龍,鄧節喜,陳勁松,等.CYP2C19基因多態性與PCI手術患者血小板抑制率的相關性研究[J].中國心血管病研究,2017,15(6):518-522.

[5]鄭振國,張 妍,周旭晨.CYP2C19基因多態性檢測指導非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療術后抗血小板藥物應用的臨床隨訪研究[J].中國介入心臟病學雜志,2015,23(2):94-97.

[6]許晶晶,唐曉芳,宋 瑩,等.急性心肌梗死行急診冠狀動脈介入治療患者CYP2C19基因多態性對抗血小板藥物作用的影響 [J].中華心血管病雜志,2017,45( 2 ):116-120.

[7]Zou J J,Xie H G,Chen S L,et al.Influence of CYP2C19 loss-offunction variants on the antiplatelet effects and cardiovascular events in clopidogrel-treated Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].European Journal of Clinical Pharmacology,2013,69(4):771-777.

[8]劉慶艷,白 靜,申文彬,等.CYP2C19基因分型指導PCI術后抗血小板治療的臨床觀察[J].中華保健醫學雜志,2016,18(4):271-273.