慢性牙周炎中腫瘤壞死因子ɑ對骨髓間充質干細胞成骨分化的調控作用

李曉光 王一珠 郭斌

中國人民解放軍總醫院口腔醫學中心，北京 100853

慢性牙周炎中腫瘤壞死因子ɑ對骨髓間充質干細胞成骨分化的調控作用

李曉光 王一珠 郭斌

中國人民解放軍總醫院口腔醫學中心，北京 100853

骨髓間充質干細胞（BMSCs）在重構牙周組織結構和功能、促進牙周炎好轉乃至愈合方面發揮重要作用，因此BMSCs的特性尤其是其成骨分化的調控機制是目前的研究熱點。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是牙周組織炎癥微環境中的主要促炎因子，與BMSCs的成骨分化密切相關。探究TNF-α調控BMSCs成骨分化的機制有助于明確牙周炎的發病機制，尋找牙周疾病新的治療靶點，改善牙周炎的治療效果。本文將針對TNF-α在牙周炎發生發展過程中發揮的重要作用尤其是調控BMSCs成骨分化的可能機制作一綜述。

慢性牙周炎； 腫瘤壞死因子α； 骨髓間充質干細胞； 成骨分化

慢性牙周炎是一種常見的以口腔致病微生物為始動因子、以牙周袋形成和牙槽骨吸收為主要臨床特征的慢性炎性疾病。在牙周致病菌刺激下牙周組織中集聚大量的炎癥因子激活炎性反應過程，并打破骨改建的內穩態，從而造成機體成骨能力下降和牙周骨組織損傷[1]。主要來源于骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨向分化的成骨細胞是骨形成的重要細胞學基礎，炎癥等因素可以抑制BMSCs分化和增殖能力，使成骨細胞生成數量下降，最終導致骨量減少，這是牙周炎發生發展的重要機制之一[2]。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是牙周病患者牙周組織中存在的一種主要促炎因子，其表達水平與牙周炎的活動性密切相關。TNF-α還會影響BMSCs的成骨分化[3]，但是具體機制尚不明確。因此，探究TNF-α調控BMSCs成骨分化的機制，并在此基礎上逆向調控，促進BMSCs成骨分化，改善機體骨代謝平衡，促進慢性牙周炎的好轉乃至愈合成為研究的熱點。本文對TNF-α在BMSCs成骨分化過程中發揮的調控作用及可能機制作一綜述。

1 BMSCs是促進牙周組織再生及慢性牙周炎愈合的基礎

重建正常的牙周組織是牙周治療的主要目標，但是現有的牙周治療手段，如牙周序列治療、生長因子或異種材料移植術以及引導組織再生術等只能部分修復牙周組織，不能實現牙周組織的生理和功能性再生且療效不穩定[4]。組織工程技術的出現為牙周組織再生和牙周疾病的治療提供了新的思路，其核心要素是具有多向分化潛能的各類干細胞。相較于牙周膜干細胞等牙源性干細胞，BMSCs在牙周組織再生治療中具有獨特的優勢。研究[5]發現，BMSCs具有免疫調節功能，減少炎性因子的產生和定向遷移，還可直接或間接發揮抗菌和保護組織的功能；還有研究[6]證實炎性狀態下BMSCs較牙周膜干細胞具有更強的成骨分化能力。因此，BMSCs是牙周組織再生治療中主要的干細胞來源，探索炎性條件下BMSCs成骨分化的調控機制，提高其成骨效率，促進牙周骨組織結構和功能重建已成為研究的熱點。

2 TNF-α在牙周炎發生發展過程中發揮重要作用

2.1 TNF-α是牙周組織炎癥微環境中的重要因子

慢性牙周炎是以菌斑為始動因子，牙齦、牙槽骨、牙周膜等牙周組織破壞為臨床特征的慢性炎癥性疾病。細菌侵入對牙周組織的直接破壞作用是有限的，而由細菌激發的宿主免疫反應使牙周組織的微環境發生炎性改變是造成牙周組織破壞的主要原因[7]。TNF-α是牙周組織炎性微環境中最重要的內源性誘生型促炎因子，研究[8]發現牙周炎患者齦溝液中TNF-α含量明顯升高，并且其表達水平與牙周炎的嚴重程度密切相關。TNF-α與細胞膜上的腫瘤壞死因子受體結合后產生多種生物學效應，與Ⅱ型腫瘤壞死因子受體結合后可調節炎癥反應[9]。研究[10]發現TNF-α促進炎癥細胞侵入牙周組織，釋放金屬蛋白酶，降解細胞外基質，不僅導致牙槽骨吸收和膠原纖維的破壞，還會抑制牙齦和牙周膜成纖維細胞的增殖。因此，TNF-α在牙周組織微環境的炎性改變中發揮重要作用。

2.2 TNF-α通過調控BMSCs分化影響牙周骨組織改建

在生理條件下維持骨的正常強度和完整性需要BMSCs以合適的比例分化，繼而在成骨細胞導致的新骨形成和破骨細胞介導的舊骨吸收之間保持穩定的平衡，這種平衡被稱為骨改建。但在炎癥微環境中，TNF-α破壞骨改建的內穩態，使骨代謝發生紊亂，加速骨組織的喪失。研究[11]證實TNF-α可增強破骨并抑制成骨，這種雙重作用會破壞骨微構架，造成嚴重的骨吸收破壞。目前，針對TNF-α加速骨吸收的研究較多且形成了一定共識。首先，TNF-α可通過核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）/骨保護素（osteoprotegerin，OPG）信號通路影響破骨細胞的激活分化。研究[12]發現TNF-α誘導成骨細胞分泌RANKL和巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF），繼而激活核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）促進破骨細胞的分化。有學者[13]指出TNF-α可能是通過促進細胞內活性氧（reactive oxygen species，ROS）積累和鈣離子振蕩影響RANKL對破骨細胞分化的調控。其次，TNF-α可誘導成熟的破骨細胞增加骨的再吸收循環[14]。

TNF-α不僅促進骨吸收，還可抑制骨形成，從而加劇骨改建的失衡。TNF-α可能通過以下方式影響成骨細胞的分化、成熟和凋亡：1）抑制BMSCs的成骨分化。研究[15]發現在干細胞成骨分化過程中TNF-α可以抑制骨鈣蛋白、Ⅰ型膠原和成骨分化因子Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）的表達，但是具體機制尚未明確，這是因為TNF-α與Ⅰ型腫瘤壞死因子受體結合后參與多種信號通路對BMSCs成骨分化的調控[16]，厘清具體機制存在一定困難。2）TNF-α還可激活NF-κB信號通路加速成骨細胞凋亡[17]。但是，也有學者[18]認為在炎性條件下TNF-α會刺激骨的形成，并推斷TNF-α具有不同的功能，可能與TNF-α的干預時間或骨形成的不同階段有關[19]。因此，TNF-α對骨改建發揮著復雜卻重要的調控作用，但TNF-α調控骨改建的具體機制尚需深入研究。

3 TNF-α調控BMSCs成骨分化的可能機制

3.1 通過Wnt信號通路影響BMSCs成骨分化

Wnt通路是目前已知的和BMSCs成骨分化關系最密切的信號通路之一。Wnt信號通路以是否有β連環蛋白（β-catenin）參與分為經典Wnt信號通路和非經典信號通路。研究發現經典/非經典Wnt信號通路均在BMSCs成骨分化過程中發揮重要作用，并且兩者之間還相互影響，例如Wnt3α促進BMSCs的增殖，但Wnt5α可通過非經典途徑拮抗Wnt3a的作用[20]。研究[21]發現經典Wnt通路可通過增強成骨相關轉錄因子Runx2、Osterix的表達促使BMSCs向成骨細胞分化。目前針對非經典Wnt通路的研究還較少，有學者[22]認為非經典Wnt通路配體Wnt5通過抑制成脂標志物過氧化物酶體增殖受體的表達調節BMSCs的成骨分化。

研究[23]證實在BMSCs成骨分化過程中，TNF-α可在一定程度上抑制經典Wnt通路的激活，但調控的具體機制仍無定論。有學者研究發現在某些慢性炎癥條件下，TNF-α通過抑制Wnt/β-catenin的表達使BMSCs由成骨分化向成脂分化轉變[24]，并推測TNF-α通過改變細胞的氧化應激狀態抑制Wnt/β-catenin的表達[25]。還有學者[26]發現TNF-α可以增強Wnt通路抑制劑Dickkopf-1的表達，從而抑制Wnt/β-catenin的活性及間充質干細胞的成骨分化，并且在降低TNF-α水平后可在一定程度上恢復細胞的成骨分化能力。研究[27]顯示糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）是TNF-α抑制Wnt/β-catenin活性調控干細胞成骨分化的關鍵因子，TNF-α可以增強GSK-3β活性，繼而使β-catenin磷酸化并降解，阻止其進入細胞核與淋巴樣增強因子、T細胞因子形成聚合物后調節細胞生理功能[28]。但也有學者認為TNF-α抑制GSK-3β、增強Wnt/β-catenin活性是其抑制細胞成骨分化的重要途徑[29]，這可能與干細胞的種類不同有關。而針對TNF-α與非經典Wnt通路關系的研究還較少，研究[30]發現炎性狀態下高表達的β-catenin抑制非經典Wnt/Ca2+通路進而阻止牙周膜干細胞的成骨分化，也有學者[31]認為TNF-α通過激活非經典Wnt/Ca2+通路抑制細胞的成骨分化。但是TNF-α通過非經典Wnt通路調控BMSCs成骨分化還鮮有報道。

3.2 通過骨形態發生蛋白（bone morphogentic protein，BMP）信號通路影響BMSCs成骨分化

BMP屬于轉化生長因子β超家族，能誘導BMSCs骨向、軟骨向等分化，其中BMP2在BMSCs的生長分化過程中起重要作用。而關于TNF-α對BMP2-Smad信號通路的影響，目前尚存在一定爭議。大量研究[32]顯示TNF-α可以通過絲裂原活化蛋白激酶（m itogenactivated protein kinase，MAPK）/ c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-term inal kinase，JNK）、NF-κB、P38/ MAPK等信號通路間接抑制BMP2的表達以及其介導的BMSCs的成骨分化，但有學者[33]提出TNF-α還可通過上述途徑促進BMP2表達和成骨分化。TNF-α對BMP2不同的調控作用主要取決于TNF-α干預的濃度和時間[32]。研究[34]發現低濃度TNF-α干預較短時間，TNF-α會促進BMP2、Smad1的表達及BMSCs的成骨分化，干預較長時間后TNF-α的功能卻會逆轉為明顯抑制；較高濃度TNF-α干預時，BMP2表達增強，但Smad1的表達以及BMSCs的成骨分化受到明顯抑制。出現這一矛盾的原因可能是較高濃度TNF-α及其激活的NF-κB信號通路提升Smad7（BMP2抑制因子）的表達水平，從而使BMP2下游Smad1/5/8信號的磷酸化水平顯著減弱，并使細胞對BMP2刺激的反應性降低[35]，也可能是因為TNF-α抑制Smad蛋白與下游靶基因的結合[36]。

3.3 通過MAPKs信號通路影響BMSCs成骨分化

MAPKs是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與BMSCs成骨分化相關的主要是細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、JNK和p38MAPK通路。目前學者[37]認為TNF-α主要通過ERK通路影響BMSCs的成骨分化。誘導BMSCs成骨分化時存在ERK通路的激活，而且抑制ERKs活性能阻斷BMSCs成骨分化。研究[38]發現TNF-α抑制MAPK激酶1的活性加速ERK的磷酸化，還有學者[39]證實TNF-α可上調神經細胞黏附因子的表達激活ERK通路促進BMSCs的遷移活化。近年來部分學者[40]認為TNF-α還可以通過激活JNK和p38MAPK通路對成骨分化發揮正向調控作用。上述的研究表明TNF-α在體外可以激活MAPKs信號通路對干細胞成骨分化起到一定促進作用而不是抑制作用，這可能與BMSCs來源部位、供體所患疾病、TNF-α的干預時間不同有關，因此在體內BMSCs成骨分化過程中TNF-α與MAPK通路的關系還需進一步驗證。

3.4 通過m iRNA影響BMSCs成骨分化

m iRNA是一類參與基因轉錄后水平調控的小分子、非編碼的單鏈RNA，主要在轉錄后水平負向調控靶mRNA的表達，參與細胞增殖和分化的調控[41]，因其具有高度的保守性和特異性，且調控作用具有級聯放大效應，因此日益得到學者關注。m iRNA不僅在牙周組織炎性微環境改變中發揮重要作用[42]，還參與調控BMSCs成骨分化，更與TNF-α關系密切。研究[43]發現m iR-155參與TNF-α介導的成骨分化，二者通過靶基因細胞因子信號抑制因子1（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）和應激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）通路抑制成骨分化，m iR-30a也被證實有類似功能；而過表達m iR-21可抑制Spry1從而逆轉TNF-α對成骨分化的抑制作用[44]。但是也有學者[45]認為m iRNA在TNF-α作用下隨環境變化對成骨分化發揮不同的調控作用。

綜上所述，TNF-α可以通過多種途徑調控BMSCs成骨分化，相關研究較多但難以形成共識，這可能是因為：1）TNF-α參與多種信號通路形成錯綜復雜的直接或間接影響BMSCs成骨分化的調控網絡，通路間相互作用，因此厘清TNF-α調控BMSCs成骨分化的機制尚有難度；2）影響因素較多，如BMSCs來源、TNF-α干預劑量和時間等都會對實驗結果產生影響；3）倫理及炎癥模型難以建立等原因，目前大部分研究均為體外實驗，難以精確模擬體內炎性環境，也在一定程度上阻礙對TNF-α功能的認識。

慢性牙周炎的現有治療手段難以重構牙周組織正常組織結構和生理功能，以BMSCs為主要細胞來源的牙周組織再生技術在促進牙槽骨再生、加速牙周疾病的好轉乃至愈合等方面發揮著獨特的作用。TNF-α作為主要促炎因子，在牙周組織微環境的炎性改變及BMSCs成骨分化中發揮關鍵作用，通過對TNF-α調控BMSCs成骨分化機制的研究，將為恢復牙周組織形態和功能探尋新的途徑。

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（本文編輯 杜冰）

Tumor necrosis factor-α regulates the osteogenic differentiation of bone marrow mesenchym al stem cells in chronic periodontitis

Li Xiaoguang, Wang Yizhu, Guo Bin. (Institution of Stomatology, The PLA General Hospital, Beijing 100853,China)

Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) and ideal adult stem cells for alveolar bone regeneration considerably help restore the structure and function of the periodontium and promote the healing of periodontal disease. Thus, BMSC features, especially the mechanism of osteogenic differentiation, has recently become a research hotspot. Tumor necrosis factor-α (TNF-α), which is the main factor in the periodontal inflammatory m icroenvironment, is directly related to the osteogenic differentiation of BMSCs. Exploring the TNF-α-regulated differentiation mechanism of BMSCs aids in the search for new treatment targets. Such investigation also promotes the development of stem cell therapy for periodontal diseases. This article aims to describe the potential of TNF-α in regulating the osteogenic differentiation of stem cells.

chronic periodontitis; tumor necrosis factor-α; bone marrow mesenchymal stem cells; osteogenic differentiation

Q 257

A

10.7518/hxkq.2017.03.019

Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81470754). Correspondence: Guo Bin, E-mail: guobin0408 @126.com.

2016-05-13；

2017-03-20

國家自然科學基金面上項目（81470754）

李曉光，住院醫師，博士，E-mail：xiaopa3084@126.com

郭斌，教授，博士，E-mail：guobin0408@126.com