寧夏地區非綜合征型唇腭裂環境因素的研究

于麗麗馬堅高俊鵬翟堃朱晉芳黃永清

1.寧夏醫科大學口腔醫學院；2.寧夏醫科大學總醫院口腔醫院口腔頜面外科，銀川 750004

寧夏地區非綜合征型唇腭裂環境因素的研究

于麗麗1馬堅2高俊鵬1翟堃2朱晉芳2黃永清2

1.寧夏醫科大學口腔醫學院；2.寧夏醫科大學總醫院口腔醫院口腔頜面外科，銀川 750004

目的 探討寧夏地區非綜合征型唇腭裂（NSCL/P）發病相關環境因素。方法 采用病例對照研究方法納入NSCL/P患者453例，正常新生兒452例。對研究對象進行問卷調查，利用SPSS 16.0統計軟件對數據進行卡方檢驗和Logistic回歸分析。結果 NSCL/P患病類型構成比為唇裂︰唇裂合并腭裂︰腭裂=1︰2.02︰1.51。Logistic回歸分析顯示妊娠期發生異常、妊娠期感染、流產史、孕前孕中服用藥物、飲茶、吸煙、飲酒、居住地附近工廠為危險因素（P<0.05）。單胎、早孕反應、食用豆制品食物、水果為保護因素（P<0.05）。結論 加強母親孕期飲食均衡，避免感染、流產、服用藥物以及不良生活習慣對降低NSCL/P的發生具有重要意義。

非綜合征型唇腭裂； 環境因素； Logistic回歸分析

非綜合征型唇腭裂（non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate，NSCL/P）是一種最常見的先天性出生缺陷疾病。我國發病率為1.82/1 000[1]，2007年寧夏地區流行病學調查顯示發病率為2.19/1 000，在新生兒出生缺陷的發生率中占第一位[2]。唇腭裂被認為是由遺傳和環境兩方面因素共同作用而致，在遺傳因素研究中，本課題組前期已驗證IRF6、MAFB等基因與寧夏地區NSCL/P發病密切相關[3-4]。本課題組對中國人群NSCL/P進行全基因組關聯分析研究，新發現16p13.3基因區域與NSCL/P高度相關[5]。本研究在基因研究的基礎上同時對樣本進行了環境因素的研究，現將研究結果進行報道。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取寧夏地區2012—2015年就診于寧夏醫科大學總醫院的NSCL/P患者453例納入病例組，另外選取正常新生兒452例納入對照組。病例組納入標準：1）不伴有其他先天性疾病；2）三代以內居住在寧夏地區；3）無其他遺傳病家族史；4）父母為研究對象的生物學父母。對照組納入標準：1）無先天性疾病；2）三代以內居住在寧夏地區；3）無其他遺傳病家族史；4）父母為研究對象的生物學父母。

1.2 研究內容

研究對象父母簽署知情同意書，對其進行NSCL/ P流行病學調查。調查人員經新生醫學調查問卷的專門培訓。調查內容包括研究對象及父母一般資料、母親孕期情況、飲食情況、經濟狀況、居住環境和家族遺傳史等。

1.3 質量控制

質量控制：1）研究人員統一培訓；2）向研究對象父母介紹研究的目的及意義，確保回答問題質量；3）調查問卷進行復審。

1.4 統計方法

采用SPSS 16.0軟件對數據進行卡方檢驗和Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCL/P患病一般情況

對調查問卷經復核，最終收入合格問卷905份，病例組453例（男性252例，女性201例），對照組452例（男性239例，女性213例）。NSCL/P患病類型中男性唇裂（cleft lip，CL）、唇裂合并腭裂（cleft lip and palate，CL/P）、腭裂（cleft palate，CP）患者分別為60、128、64例，女性CL、CL/P、CP患者分別為40、74、87例，CL、CL/P、CP患者構成比為1︰2.02︰1.51。有唇腭裂家族遺傳史者54例，占11.9%。

2.2 寧夏地區NSCL/P流行病學特點

NSCL/P在寧夏5個地區構成比依次為：固原地區（29%）>吳忠地區（27%）>中衛地區（20%）>銀川地區（18%）>石嘴山地區（6%），以固原市彭陽縣最多。病例組出生1~4季度分別為109、97、127、120例，對照組出生1~4季度分別為103、79、124、146例，病例組以第三季度最高（127例）。患者父母職業分布特征：病例組工人、農民和其他職業分別為22%、64%、14%；對照組工人、農民和其他職業分別為12%、65%、23%。NSCL/P農村患者占83%，城市占17%。

2.3 NSCL/P單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結果見表1。

表 1 NSCL/P單因素Logistic回歸分析Tab 1 NSCL/P univariate Logistic regression analysis

流產史、研究對象出生月份、妊娠期發生異常（包括先兆流產、早產、多胎、妊高癥、妊娠糖尿病、妊娠期貧血）、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親飲茶、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲酒、父親飲茶、居住地附近工廠為NSCL/P的危險因素（P<0.05）。單胎、早孕反應、母親食用豆制品食物、父親吸煙年齡、父親食用水果、父親食用雞蛋、家庭收入為NSCL/P的保護因素（P<0.05）。

2.4 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統計學意義的因素進行多因素分析，其中，妊娠期發生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲茶及其交互作用會增加NSCL/P發病風險；母親食用豆制品食物、父親食用雞蛋及水果為NSCL/P的保護因素（表2）。

表 2 NSCL/P多因素Logistic回歸分析Tab 2 NSCL/P multivariate Logistic regression analysis

3 討論

NSCL/P根據解剖部位的不同分為CL、CL/P和CP 3種形式。病因為不同的遺傳因素和環境因素[6]。本研究發現NSCL/P患病類型以CL/P發病最高，CP次之，CL發病較低（CL/P=44.5%，CL=22.1%，CP= 33.3%），在潘永初等[7]研究中也得到了相似的結果（CL/P=45.2%）。男女比1.25︰1，但是CP患者女性多于男性，與國內外大部分的報道結果一致[8-9]。NSCL/P在寧夏5個地區構成比依次為：固原地區>吳忠地區>中衛地區>銀川地區>石嘴山地區，其中，以固原市彭陽縣最多，石嘴山市最少。農村（83%）高于城市（17%），雖然城市地區環境污染大，但農村生活水平較差且孕期保健不全，使整體NSCL/P發生率較高。本次調查研究發現陽性家族史遺傳率11.9%，Hofstee等[10]報道國外遺傳率為20%以上，有學者[11-13]報道的為5%~12%，與國內報道接近。出生季度以第三季度發生率最高，這可能與孕期前3個月在冬季和春季，易發生病毒性感冒的原因有關。

單因素Logistic回歸分析發現，妊娠期發生異常、妊娠期感染、流產史、孕前孕中服用藥物與NSCL/P存在相關性，其中母親孕前孕中服用藥物顯著相關（OR=76.21，B=4.33），孕期患病82例，其中62例為呼吸系統疾病且主要以病毒性感染為主，服用藥物者95例，76例服用感冒藥，與國內大多數研究[14-15]結果較一致。病毒主要通過臍血循環進入胎兒體內，使胚胎血管發生異常，從而導致畸形，部分孕婦服用藥物不當或過量也增加了患病的風險性。父親吸煙、飲酒一直被認為是出生缺陷疾病的危險因素，與NSCL/P的發生有顯著的相關性，母親被動吸煙率為44.2%，本次研究，母親主動吸煙與被動吸煙無統計學差異（P>0.05），可能與民族有關，寧夏地區回族人群因民俗習慣吸煙人群少，本研究回族人數為117例，占26%，與馬堅等[16]2008年在寧夏地區統計結果一致。本研究發現父母親飲茶為NSCL/P發病的危險因素，此結論在其他文獻[17]中被報道，父親長期飲濃茶對精子質量有影響，易導致生殖質量下降或變異從而存在發生出生缺陷的可能性，但茶葉對唇腭裂的影響還需進一步的研究以發現其存在相關關系。

研究發現妊娠期早孕反應為NSCL/P發病的保護因素，盡管大多數研究[18]發現孕期嘔吐對胎兒有不利影響，但Czeizel等[19]研究發現劇烈嘔吐可降低唇腭裂的發生，認為可能與血液中絨膜促性腺激素、類固醇激素孕酮和雌二醇較高有關[20-21]，同時可能因嘔吐反應減少了攝入不健康食物對身體的危害。單胎與NSCL/P的發生相關（P<0.05），農村地區優生優育的觀念相對較差，懷兩胎以上者271例，占60%，需加強對農村婦女的健康知識宣教。本研究針對父母的飲食因素也進行了調查，研究發現母親食用豆類食物、父親食用雞蛋及水果、父母親飲食口味適中為NSCL/P的保護因素，可能是因為攝入足量的蛋白質及某些微量元素對胎兒發育具有重要作用。與李媛媛等[22]的報道一致。此研究還發現母親食用腌制食物與NSCL/P發生相關，腌制食品含有硝酸鹽、亞硝酸鹽等。研究[23]發現硝酸鹽、亞硝酸鹽與人類先天性畸形之間可能存在病因關聯。固原地區冬季飲食以腌制食物比較多，這也解釋了固原地區唇腭裂疾病患病率高的原因。

NSCL/P的發生是多因素相互作用的結果，多因素Logistic回歸分析納入了單因素具有統計學意義的因素，最終發現妊娠期發生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、母親食用豆類食物、父親吸煙、父親飲茶、父親食用雞蛋、父親食用水果9個因素之間存在交互作用，與NSCL/P的發生具有相關性。其中妊娠期發生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親飲茶、父親吸煙為NSCL/P的危險因素，父母親攝食含豐富維生素及營養的豆類、雞蛋、水果對NSCL/ P的發生起到保護性作用。

綜上所述，母親在孕期應注意避免發生感染、流產及服用藥物。在飲食上注意加強營養，多攝食水果、豆類食物和雞蛋等含營養豐富的食物，避免攝食腌制食物。飲食口味適中，避免辛辣刺激或過于清淡，養成良好的飲食習慣。在生活習慣上父親盡量減少吸煙、飲酒及飲茶，母親減少被動吸煙的機會。最后，穩定的經濟收入也是良好的保證，對唇腭裂的發生也起到了保護作用。

[1] 黃洪章. 唇腭裂病因學研究的新進展[J]. 口腔頜面外科雜志, 2007, 17(3):201-204.

Huang HZ. Advances etiology of cleft lip and/or palate[J]. J Oral Maxillofac Surg, 2007, 17(3):201-204.

[2] 胡繼宏, 趙燚, 劉蘭, 等. 寧夏回族自治區0~1歲嬰兒出生缺陷發生率普查情況分析[J]. 中國計劃生育學雜志, 2010, 18(2):92-94.

Hu JH, Zhao Y, Liu L, et al. Birth defects prevalence among the infants aged 0 to 1 year old in Ningxia[J]. Chin J Fam ily Planning, 2010, 18(2):92-94.

[3] 馬麗娟, 杜雪飛, 董文, 等. MAFB基因多態性在寧夏回漢人群中與非綜合征型唇腭裂的相關性研究[J]. 實用口腔醫學雜志, 2015, 31(1):57-62.

Ma LJ, Du XF Dong W, et al. The association of MAFB gene polymorphism with nonsyndrom ic cleft lip with or without cleft palate in Ningxia Hui and Han population[J]. J Pract Stomatol, 2015, 31(1):57-62.

[4] 任紅旺, 趙桂治, 黃永清, 等. 干擾素調節因子6基因多態性與非綜合征型唇腭裂的相關性研究[J]. 華西口腔醫學雜志, 2010, 28(4):352-355.

Ren HW, Zhao GZ, Huang YQ, et al. Association between interferon regulatory factor 6 gene polymorphism and nonsyndrom ic oral clefting[J]. West Chin J Stomatol, 2010, 28 (4):352-355.

[5] Sun Y, Huang Y, Yin A, et al. Genome-w ide association study identifies a new susceptibility locus for cleft lip with or without a cleft palate[J]. Nat Commun, 2015, 6:6414.

[6] Carinci F, Scapoli L, Palm ieri A, et al. Human genetic factors in nonsyndromic cleft lip and palate: an update[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2007, 71(10):1509-1519.

[7] 潘永初, 周連, 馬蘭, 等. 非綜合征型唇腭裂發病危險因素的病例對照研究[J]. 口腔醫學, 2015, 35(12):1060-1063.

Pan YC, Zhou L, Ma L, et al. Risk factors of non-syndromic cleft lip with or without palate: a case-control study[J]. Stomatology, 2015, 35 (12):1060-1063.

[8] Martelli DR, Coletta RD, Oliveira EA, et al. Association between maternal smoking, gender, and cleft lip and palate [J]. Braz J Otorhinolaryngol, 2015, 81(5):514-519.

[9] Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, et al. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences[J]. Nat Rev Genet, 2011, 12(3):167-178.

[10] Hofstee Y, Kors N, Hennekam RC. Genetic survey of a group of children with clefting: implications for genetic counseling [J]. Cleft Palate Craniofac J, 1993, 30(5):447-451.

[11] 熊梅, 顏瑞巧, 曾等娣, 等. 九江地區先天性唇腭裂發病危險因素的分析[J]. 九江學院學報(自然科學版), 2011, 26(1):71-73.

Xiong M, Yan RQ, Zeng DD, et al. Analysis on risk factors of cleft lip and palate in Jiujiang area[J]. J Jiujiang Univ (Nat Sci Ed), 2011, 26 (1):71-73.

[12] 胡慶, 金輝喜, 傅豫川. 4 758例唇腭裂患者臨床資料分析[J]. 口腔醫學研究, 2005, 21(3):340.

Hu Q, Jin HX, Fu YC. Clinical analysis of 4 758 patients with cleft lip and palate[J]. J Oral Sci Res, 2005, 21(3):340.

[13] 陳樹華, 陳江, 何力. 福建省唇腭裂流行病學研究[J]. 中華口腔醫學雜志, 1998, 33(1):33-35.

Chen SH, Chen J, He L. An epidemiological survey of cleft lip and cleft palate in Fujian province[J]. Chin J Stomatol,1998, 33(1):33-35.

[14] 陳桂蘭, 屈艷霞, 辜俊梅, 等. 70 例非綜合征性唇腭裂環境暴露因素分析[J]. 中國民康醫學, 2012, 24(15):1821-1823.

Chen GL, Qu YX, Gu JM, et al. 70 cases of nonsyndrom ic cleft lip and palate environmental risk factors analysis[J]. Med J Chin People’s Health, 2012, 24 (15):1821-1823.

[15] 李遠貴, 楊艷會, 陳吉明. 西南地區483例唇腭裂患兒臨床特點及發病危險因素分析[J]. 激光雜志, 2013, 34(4): 117-119.

Li YG, Yang YH, Chen JM. A survey of clinical characteristics and risk factors of 483 children with cleft lip and palate in southwestern China[J]. Laser J, 2013, 34 (4):117-119.

[16] 馬堅, 黃永清, 馬敏, 等. 非綜合征型唇腭裂相關環境因素的研究[J]. 寧夏醫學雜志, 2008, 30(6):513-515.

Ma J, Huang YQ, Ma M, et al. Study on environmental factors of non-syndrom ic cleft lip with or without palate[J]. Ningxia Med J, 2008, 30(6):513-515.

[17] 陳瑤, 張科利. 出生缺陷與環境的關系研究進展[J]. 微量元素與健康研究, 2005, 22(1):52-54.

Chen Y, Zhang KL. The research development of the relation between birth defects and environment[J]. Studies Trace Elements Health, 2005, 22(1):52-54.

[18] 劉文修, 隆玉華, 劉熹, 等. 唇腭裂危險因素的病例對照研究[J]. 現代預防醫學, 2007, 34(17):3259-3260.

Liu WX, Long YH, Liu X, et al. Case control study on risk factors of cleft lip and cleft palate[J]. Modern Prevent Med, 2007, 34(17):3259-3260.

[19] Czeizel AE, Sárk?zi A, Wyszynski DF. Protective effect of hyperemesis gravidarum for nonsyndromic oral clefts[J]. Obstet Gynecol, 2003, 101(4):737-744.

[20] Masson GM, Anthony F, Chau E. Serum chorionic gonadotrophin (hCG), schwangerschaftsprotein 1 (SP1), progesterone and oestradiol levels in patients with nausea and vomiting in early pregnancy[J]. Br J Obstet Gynaecol, 1985, 92(3):211-215.

[21] J?rnfelt-Samsioe A, Samsioe G, Velinder GM. Nausea and vom iting in pregnancy—a contribution to its epidemiology [J]. Gynecol Obstet Invest, 1983, 16(4):221-229.

[22] 李媛媛, 張海鯤, 李忠良, 等. 圍產兒出生缺陷影響因素的病例對照研究[J]. 中國優生與遺傳雜志, 2011, 19(7): 96-97.

Li YY, Zhang HK, Li ZL, et al. A case-control study on influencing factors of perinatal birth defects[J]. Chin J Birth Health Heredity, 2011, 19(7):96-97.

[23] 李智文, 張樂, 王麗娜. 硝酸鹽、亞硝酸鹽及N-亞硝基化合物與人類先天畸形[J]. 環境與健康雜志, 2005, 22(6): 491-493.

Li ZW, Zhang L, Wang LN. The relationship between nitrate, nitrite, N-nitrosocompound and human congenital malformations[J]. J Environment Health, 2005, 22(6):491-493.

（本文采編 石冰）

Association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate and environmental factors in Ningxia

Yu Lili1, Ma Jian2, Gao Junpeng1, Zhai Kun2, Zhu Jinfang2, Huang Yongqing2. (1. College of Stomatology, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China; 2. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, The General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/ P) and environmental factors in Ningxia population.MethodsThis case-control study involved 453 NSCL/P patients and 452 normal newborns from Ningxia. A questionnaire focusing on various factors, including family history, pregnancy reaction, drug use during pregnancy, and infections, was used and responses were analyzed through Chi-square test and Logistic regression analysis with SPSS 16.0.ResultsThe constituent ratio of different types of NSCL/P was cleft lip∶cleft lip and palate∶

cleft palate equal to 1︰2.02︰1.51. Logistic regression analysis revealed that abnormal pregnancy, infection, abortion, drugs, drinking, smoking, and living near factories likely increased the risk of NSCL/P (P<0.05). Single fetus, pregnancy-related nausea, vomiting, parents’ moderate tastes, and eating soy foods and fruits decreased the risk of NSCL/P (P<0.05).ConclusionThe incidence of NSCL/P should be reduced to enhance the conditions of women during pregnancy by maintaining a balanced diet and avoiding infections, abortion, drugs, and negative habits.

non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate; environmental factor; Logistic regression analysis

R 363.1

A

10.7518/hxkq.2017.03.012

Supported by: National Natural Science Foundation of China (81560181); Ningxia Medical University Special Talent Startup Project (XT2015018); Ningxia Autonomous Region Natural Fund Project (NZ14116). Correspondence: Huang Yongqing, E-mail: yongqinghuang_6510@126.com.

2016-06-17；

2017-03-10

國家自然科學基金（81560181）；寧夏醫科大學特殊人才啟動項目（XT2015018）；寧夏自然科學基金（NZ14116）

于麗麗，住院醫師，碩士，E-mail：yulili0430@126.com

黃永清，教授，博士，E-mail：yongqinghuang_6510@126. com