P16、Ki-67在宮頸上皮內瘤變II診斷、治療及預后中的作用

趙曉峰，宋淑芳

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·綜述與講座·

P16、Ki-67在宮頸上皮內瘤變II診斷、治療及預后中的作用

趙曉峰，宋淑芳

P16；Ki-67；宮頸上皮內瘤樣病變；宮頸癌

世界上宮頸癌的新發病例每年約有50萬，其中發展中國家的病例占80%[1]，尤其在我國宮頸癌的新發病例占世界總數的1/3[2]。隨著醫療水平的提高，宮頸癌的發病率和死亡率大幅度下降，但近20年來我國宮頸癌的發病率又有增高的趨勢[3]。宮頸癌是由宮頸上皮內瘤變(CIN)逐步發展形成的，近年來隨著醫療知識的普及以及宮頸病變“三階梯”篩查的廣泛應用，宮頸癌前病變的確診率逐年增加，由此導致的過度診治率及醫療資源的浪費也隨之增加[4]。研究表明，約60%的CIN I會自然消退，因此CIN I主要臨床處理為隨訪觀察[5]。宮頸CIN III通常采用宮頸錐切術。而CIN II只有約20%的病例會發展為CIN III，5%發展為浸潤癌[6]。許多CIN II患者發作是短暫的，不會發展為CIN III或宮頸癌[7]。因此對于將CIN II和CIN III歸為高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)進行系統的診治會帶來過度治療、妊娠結局不良及醫療資源的浪費等問題。尤其在我國大多數地區醫療技術落后，對于CIN II的處理仍采用之前的方法，對多數的CIN II行宮頸環形電切術。對于WHO提出的新概念，大多數地區仍不能采納，因此尋找一種將CIN II進行分流的方法至關重要。因此，尋找一種對CIN II的診斷、治療進行分流、轉歸及預后有指導作用的方法至關重要。P16、Ki-67對提高宮頸CIN II診斷的準確性、推測發展及預后具有重要的作用。

1 P16、Ki67基因的結構及表達特點

P16蛋白定位于9p21，全長8.5kb，由3個外顯子和2個內含子組成，含有一個由148個氨基酸組成的開放閱讀框架[8]，該蛋白的抑制活性與4個回溝狀折疊結構有關[9]。該基因對細胞周期G1期有特異性調節作用。P16主要調控細胞周期的G1-S期，并且是抑制腫瘤細胞生長的關鍵因子，尤其與細胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependent kinase，CD KS)的關系密切，其中與CD K4和CD K6的活性表達及調控尤為重要[10]。當P16基因異常時，P16蛋白則不能表達，此時細胞周期素D(cyclin D)則與CDK4優勢結合，使細胞表型發生變化，細胞會無限的增殖、分裂、失去控制[11]。因此P16與腫瘤的發生與發展關系密切，當P16基因突變或缺失時，細胞增殖就會失控，細胞分裂將會無限進行，最終形成腫瘤[10]。因此，檢測P16在細胞中的表達，是判斷腫瘤的良惡性及預后的重要指標,免疫組化染色P16基因已被確定為一種有效的生物標志物的頸椎病在組織學和細胞學標本中[12]。它被廣泛用于提高宮頸活檢診斷的可重復性。P16單獨被廣泛評價為宮頸癌癌前病變的生物標志物，然而，由于一些正常細胞可表達P16，因此需要額外的形態學評價達到足夠的特異性，增殖標志物Ki-67與P16的共同表達可增加特異性[13]。

Ki-67蛋白定位于人類基因組10q25，由15個外顯子和14個內含子組成[14]。Ki-67主要位于細胞核內，是與細胞增殖關系密切的核抗原[15]。Ki-67又稱為細胞增殖指數，它只在增殖細胞中表達，當細胞有絲分裂后，此蛋白會迅速減少，在細胞靜止期則不表達，因此可以準確地反映細胞增殖的活性[16]。因此在日常病理工作中，通常被作為腫瘤細胞增殖標記物[17]。現在Ki-67的研究多用于判斷腫瘤的良、惡性及惡性程度，也用于探討細胞增殖活性、細胞周期與腫瘤的生長方式、侵潤方式、復發、轉移等生物學行為及預后的關系[18]。

2 P16、Ki67在宮頸CIN Ⅱ診斷中的作用

目前CIN II的診斷仍以病理學診斷為金標準，但CIN II介于CIN I和CIN III之間，CIN II作為一個獨立的臨床實體存在，是一個模棱兩可的的診斷[19]，因此CIN II的診斷重復率極低[20]。 目前有學者提出組織病理學不能單獨作為診斷CIN II的標準[21]。Alan等[22]指出在診斷CIN II時P16組織免疫組化染色被推薦為更好的組織病理學病變形態。金士杰等[23]研究表明當CIN I與CIN II在病理診斷難以辨別時，可加P16免疫組化染色，來增加病理診斷的準確性及客觀性，從而減少過度治療及不及時治療等問題。Galgano等[24]研究發現P16免疫組化染色陽性在診斷CIN II或CIN II+具有86.7%的敏感性和82.8%的特異性。Bergeron等[25]研究表明P16的聯合HE染色檢測可明顯提高高級別宮頸上皮內瘤樣病變診斷的準確性，使診斷CIN II及CIN III的敏感度由77%提高至82%，且特異度沒有降低，尤其使CIN II的準確性增加至31.5%。Tornesello等[26]研究表明，P16是提高CIN診斷準確率的重要工具，在未明確意義的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined signification，ASC-US)和LSIL中P16檢測CIN II及CIN II+的靈敏度分別為83.2%和83.8%，特異度71%和65.7%。P16與Ki-67的雙染色可以使上述靈敏度提高到94.2%和92.2%，特異度提高到80.6%和68.0%。Possati-Resende等[27]同樣表明P16、Ki-67雙染色在CIN的輔助診斷中具有更高的精準確性。Tae等[28]研究表明，Ki-67與P16的聯合使用與P16蛋白的單獨使用并沒有增加HSIL診斷的準確性，但是Ki-67陽性表達是預測切緣陽性的獨立危險因素(OR=6.52，95%可信區間為1.07～39.64)。Baak等[29]研究表明Ki-67免疫組化染色模式是穩定的，強大的，Ki-67陽性細胞集群是識別CIN與正常或良性反應性細胞的有力因子，可防止過度診斷。由此可見，P16、Ki-67免疫組織化學染色，可以提高宮頸上皮內瘤樣病變診斷的準確性。提高CIN II診斷的重復性，減少病理科醫生主觀診斷的差異，使臨床醫生在對CIN II的處理更為恰當。

3 P16、Ki-67在宮頸CIN II的治療中的作用

由于CIN II診斷標準進行可重復性差，導致大量的宮頸病變會自發地轉歸，且引起過度的隨訪及治療，特別是有研究表明，年輕女性CIN II不應總是被切除[30]。目前對于CIN II存在過度治療的現象，需要尋找一種方法將CIN II進行分流。de Sam Lazaro等[31]研究發現經陰道鏡活檢診斷為CIN II或CIN II+行宮頸環形電切術(loop electrosurgical excision procedures，LEEP)，術后有14%～24%為陰性，這可能是由于診斷錯誤或組織的自行逆轉。593名診斷為CIN II或CIN II+且符合做LEEP術的患者進行了2年的隨訪研究，2006年以后P16輔助CIN II的診斷，2006年以前LEEP術的使用率為10%，采用P16輔助診斷后LEEP術的使用率降為5%，證實 P16的使用率和行LEEP術頻率之間呈負相關。Nicolas等[13]對625名液基細胞學標本陽性的婦女行陰道鏡檢查，P16、Ki-67陽性表達率隨著宮頸病變級別的增加而增加，然而在大于30歲的婦女中，P16、Ki-67的陽性率較小于30歲的婦女高，在整個研究對象中P16、Ki-67陽性率為59.6%，如果P16、Ki-67檢測陽性作為轉診陰道鏡的標準，將有一多半的患者避免行陰道鏡檢查。而在30歲以下的婦女中，P16、Ki-67陽性率下降到51.1%，可進一步減少在這組陰道鏡診。因此P16、Ki-67提供良好的風險分層。由于宮頸癌發展的特點，CIN II在年輕的婦女中檢出率高，對其行治療會帶來妊娠結局的不良。因用P16、Ki-67表達陽性進行分流，可減少不必要的損傷。

4 P16、Ki-67在宮頸病變中的作用

HPV的檢測使宮頸癌的死亡率大幅度下降，但同時也引起了CIN的過度治療，如果能在CIN患者中找到預測宮頸疾病進展的標記物，對防治宮頸癌具有重要的意義[32]。Solares等[33]對160例ASC-US、LSIL或其他正常細胞合并宮頸高危HPV感染患者行陰道鏡檢查，并前瞻性隨訪一年后重復行陰道鏡檢查，結果失訪30人，剩余的130人中，有9例發展為CIN II或更嚴重的宮頸病變，這9例中P16、Ki-67最初陽性者占2/3，證實P16、Ki-67的表達可以識別高風險CIN II的女性。Carozzi等[34]對高危型 HPV陽性且病理診斷為CIN II或CIN II+的患者隨訪3年后發現，P16陽性者CIN II進展的相對風險(RR)約為 2.61，CIN III進展的RR為3.90。Kruse等[35]在Ki-67預測早期CIN的進展中對25例CINI和65例CIN II患者進行隨訪，以Ki-67在細胞核染色中大于2/3作為標記CIN的高風險組，有50例為高風險患者，結果表明：有2例(8%)CIN I患者及13例(20%)CIN II患者進展為CIN III，而這15例(30%)患者均來自Ki-67標記為高風險的患者。Maniar等[36]研究P16在CIN診斷及預測中發現，26.2%P16表達陽性的CIN II在后續的隨訪中發展為CIN III或更嚴重的宮頸病變，證實P16在預測宮頸病變的發展更準確，可減少不必要的手術程序。研究發現，在CIN I～II中P16表達陽性的進展率明顯高于P16為陰性的患者，P16是預測CIN I-II進展較優越的生物標記物。Nishio等[37]研究表明在CIN I-II中，P16表達陽性的患者進展率明顯高于P16表達陰性的患者(P=0.005)；P16過度表達患者的轉歸率顯著降低(P=0.003)。

綜上所述，P16、Ki-67在CIN II進展中具有重要的預測作用，其表達為陽性的病變中，進展為較CIN II更嚴重的宮頸病變的可能性越大，因此對于P16、Ki-67表達陽性的宮頸病變應積極處理及嚴密隨訪，避免其進展。但是也有學者[38-39]認為Ki-67與宮頸癌的預后無明顯關系，與CIN臨床分期、組織學分級無關。因此對于Ki-67在預測CIN預后的作用存在爭議，需要擴大樣本量進行進一步研究。

5 P16、Ki-67與宮頸CIN III及宮頸癌的關系

CIN III是最嚴重的宮頸癌前病變，鑒別哪些CIN會進展，P16、Ki-67是目前有效的指標。P16、Ki-67在宮頸CIN III及宮頸癌中的表達率較在宮頸CIN II中高，且在宮頸CIN III及宮頸癌中的表達呈遞增趨勢[40]。有研究[41]表明，P16、Ki-67在宮頸CIN III及宮頸癌中的表達率分別為95.5%、100%。Ekalaksananan等[42]研究表明HPV DNA結合P16基因檢測可以提高CIN III的篩查診斷率或患宮頸癌的風險。Kanthiya等[43]研究表明P16在宮頸癌及CIN II～III中表達率分別為91.3%、78.7%，Ki-67在宮頸癌中的表達率為100%，在CIN II-III中的表達率為75.4%，由此認為P16、Ki-67表達與宮頸病變的嚴重程度直接相關，在這些標志物的表達差異應用在病理診斷不明確的宮頸上皮內瘤樣病變中的作用尤其明顯。同樣Rokita等[44]研究表明ASC-US及LSIL細胞學識別在CIN III及宮頸癌診斷準確率低，P16、Ki-67蛋白免疫細胞化學檢測識別癌前病變和宮頸癌比細胞學檢查更準確，可用于分流意義不明的低級別鱗狀上皮內病變的不典型鱗狀細胞。綜上所述，P16、Ki-67不僅在CIN II的診斷、判斷預后中有重要作用，在輔助宮頸CIN III及宮頸癌的診斷亦有重要作用。但其在預測CIN III及宮頸癌的轉歸及預后中的作用尚未見報道。且宮頸癌的預后影響因素有多種，如年齡、臨床分期、組織學類型、HPV負荷量等。僅僅依靠免疫組化因子來判斷其進展及預后相對困難，需要大量的臨床研究。

6 結語

近年來隨著婦女保健意識的不斷增強、醫療知識的不斷更新以及診療水平的提高，多數宮頸疾病能夠得到早發現及早診治。然而，由于對宮頸上皮內瘤樣病變診斷的不明確，缺乏預測其進展的指標，出現了對不需要治療的患者實施了治療、簡單治療復雜化等過度治療現象[45]。目前精準化、個體化、人性化的診療方案已成為現代醫學的發展趨勢。對CIN II進行分流治療，既對CIN II中存在高風險患者進行治療以預防宮頸癌的發生又避免“一刀切”似的治療造成不必要的損傷及醫療資源的浪費，具有重要的臨床和社會意義。P16、Ki-67不僅可以提高CIN診斷的準確性，對其進展還有預測作用。目前臨床上P16、Ki-67主要應用于輔助CIN的診斷，大多數病理學家對診斷明確的CIN很少進行免疫組化，忽略免疫組化因子對CIN的預測作用。采用P16、Ki-67可以彌補CIN病理學診斷的困難性，防止過度治療帶來的不必要的損傷及醫療資源的浪費。應該重視P16、Ki67在宮頸病變中診斷及預測其進展的作用，尤其是對CIN II治療分流的作用。

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(本文編輯：張陣陣)

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.03.035

2016-11-20)