巨噬細(xì)胞功能和炎癥消退機(jī)制及與牙周炎關(guān)系研究進(jìn)展

白林 辛月嬌 段丁瑜 徐屹

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周科，成都 610041

·綜述·

巨噬細(xì)胞功能和炎癥消退機(jī)制及與牙周炎關(guān)系研究進(jìn)展

白林 辛月嬌 段丁瑜 徐屹

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家口腔疾病臨床研究中心，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周科，成都 610041

巨噬細(xì)胞是人體固有免疫系統(tǒng)中重要的組成部分，具有強(qiáng)大的識別、吞噬、清除細(xì)菌及外來異物的功能。牙周炎是一種以牙齦炎癥和牙槽骨喪失為特征的慢性感染性疾病，是成年人失牙的主要病因。目前已經(jīng)明確，牙周炎的組織破壞是由宿主對感染的免疫應(yīng)答引起的，巨噬細(xì)胞作為宿主免疫應(yīng)答的重要組成部分，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。近年研究顯示，巨噬細(xì)胞在炎癥消退過程中亦扮演著重要作用。本文就巨噬細(xì)胞在炎癥的發(fā)生、發(fā)展及消退中的作用進(jìn)行綜述，并總結(jié)了其在牙周炎發(fā)展及治療中可能的作用。

巨噬細(xì)胞； 牙周炎； 極化； 胞葬； 促炎消散介質(zhì)； 脂氧素

巨噬細(xì)胞（macrophage）是人體固有免疫系統(tǒng)中重要的組成部分，具有強(qiáng)大的識別、吞噬、清除細(xì)菌及外來異物的功能。巨噬細(xì)胞包括定居和游走兩大類，定居巨噬細(xì)胞廣泛分布全身，主要來源于卵黃囊、胎肝、骨髓前體細(xì)胞；游走巨噬細(xì)胞主要由血液中的單核細(xì)胞被募集至炎癥、損傷部位后分化而來。巨噬細(xì)胞作為免疫應(yīng)答的第一道防線，可以通過識別清除病原體、殺傷靶細(xì)胞、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)等功能維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，然而，其過度的聚集和活化也會導(dǎo)致機(jī)體的組織損傷，故其動態(tài)平衡在組織的穩(wěn)態(tài)中起著重要的作用[1]。

牙周炎是一種以牙周組織破壞、牙齒喪失為特征的慢性感染性疾病，主要特征有牙齦的炎癥、牙周袋的形成、牙槽骨的吸收、牙齒的松動和移位，是造成成年人失牙的主要原因。目前已經(jīng)明確，牙周炎的組織破壞主要是由宿主對感染的免疫應(yīng)答造成的。巨噬細(xì)胞作為牙周組織中對抗牙周致病菌的第一道防線，不僅可以通過其強(qiáng)大的殺菌吞噬作用殺死病原菌，同時其過度的活化也會導(dǎo)致牙周組織的破壞，加重牙周炎的進(jìn)程。

1 巨噬細(xì)胞的來源及類型

1.1 巨噬細(xì)胞的來源

早在20世紀(jì)初，Cavaillon[2]第一次報道巨噬細(xì)胞作為吞噬細(xì)胞清除病原體及維持機(jī)體的功能；1960年，Mackaness[3]第一次發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞的活化狀態(tài)；1968年，van Furth等[4]將巨噬細(xì)胞歸入單核吞噬系統(tǒng)。然而關(guān)于巨噬細(xì)胞的來源仍然有很大的爭議。在小鼠胚胎期9～10 d，卵黃囊血島產(chǎn)生原始造血祖細(xì)胞通過血液循環(huán)至整個胚胎，分化出胚胎期原始的巨噬細(xì)胞分布于胚胎組織。與此同時，在胚胎期10.5 d，主動脈-中腎-生殖嵴產(chǎn)生永久造血組織，隨后分化出造血祖細(xì)胞定居于胎肝，隨后分化為血液中的單核細(xì)胞分布到胚胎組織，最后再分化為巨噬細(xì)胞[5]。出生后，組織中的巨噬細(xì)胞主要通過造血干細(xì)胞逐步分化為血液中的單核細(xì)胞，進(jìn)而再分化為組織中的巨噬細(xì)胞[6]。

1.2 巨噬細(xì)胞的類型極化

功能上，巨噬細(xì)胞在局部微環(huán)境中可分為經(jīng)典型（M1）、非經(jīng)典型（M2）和中間型。M1型巨噬細(xì)胞在Th1淋巴細(xì)胞及干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）、脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的輔助下形成，表達(dá)大量的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ、Toll樣受體（Toll-like recpetor，TLR）、CD86、集落刺激因子，并分泌白細(xì)胞介素 （interleukin，IL）1β、TNF-α、IL-6、IL-23等促炎因子[7]。然而，M2型巨噬細(xì)胞在Th2淋巴細(xì)胞及IL-4、IL-13、TLR、IL-10、糖皮質(zhì)激素的輔助下形成，高表達(dá)清道夫受體、甘露糖受體、CD163，并分泌抗炎因子IL-10、IL-RA、精氨酸、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）等[8-9]。中間型巨噬細(xì)胞兼具M(jìn)1和M2型巨噬細(xì)胞的表型及功能。隨著更多中間型巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞的活化是一個連續(xù)的譜，M1、M2僅僅是譜上的兩個極端，分別代表了促炎和抗炎兩種極化狀態(tài)，Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和PU.1在向M1和M2轉(zhuǎn)化過程中都起著重要作用[10]。雖然巨噬細(xì)胞主要極化為M1和M2型，但關(guān)于兩種類型的來源卻還不完全清楚。目前主要有3種假說，一是血液中經(jīng)典型單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞主要是M1型，而非經(jīng)典型單核細(xì)胞來源及定居的巨噬細(xì)胞為M2型；二是無論哪種單核細(xì)胞，在局部微環(huán)境的影響下早期極化為M1型，而后期為M2型；三是兩種巨噬細(xì)胞可以根據(jù)環(huán)境的變化相互轉(zhuǎn)化。然而無論哪種假設(shè)均不能完全解釋巨噬細(xì)胞的來源和活化[11]。

2 巨噬細(xì)胞的功能

2.1 巨噬細(xì)胞的抗炎、修復(fù)功能

巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在清除病原體和維持組織的穩(wěn)態(tài)方面有著重要的作用。在Fas誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡模型中，當(dāng)清除巨噬細(xì)胞時，成骨細(xì)胞及骨形成均明顯減少[12]，而當(dāng)骨損傷時，缺少巨噬細(xì)胞會導(dǎo)致骨修復(fù)的失敗[13]，表明巨噬細(xì)胞在骨的重建、骨穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。在結(jié)締組織中，當(dāng)組織損傷或病原菌侵入時，巨噬細(xì)胞通過其表面的TLR識別病原菌，在Th1細(xì)胞及局部刺激因子的作用下分化為M1型巨噬細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)，當(dāng)病原菌被清除后，在Th2細(xì)胞及局部刺激因子的作用下分化為M2型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)組織的修復(fù)和穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)[14-15]。此外，巨噬細(xì)胞表達(dá)大量的Fc及補(bǔ)體受體，通過這些受體參與細(xì)菌的清除。

2.2 巨噬細(xì)胞的胞葬功能

中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear，PMN）在吞噬和殺滅病原體后會經(jīng)歷自動凋亡過程，研究表明，在炎癥區(qū)域病原體被消除后，PMN主要通過半胱天冬酶、鈣蛋白酶、泛素-蛋白酶系統(tǒng)等的活化而引發(fā)自身非炎癥性凋亡[16]，凋亡PMN如果不能及時被清除，則會釋放出其胞內(nèi)有毒內(nèi)容物而造成二次感染，擴(kuò)大炎癥，從而使病情遷延不愈[17]。

巨噬細(xì)胞吞噬凋亡PMN的過程叫胞葬（efferocytosis），由Gardai等[18]第一次報道。目前由于該過程在炎癥消退中的重要性而受到越來越多的關(guān)注。胞葬和吞噬作用類似，均依賴Rho家族的三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP），卻是兩個不盡相同的過程[19]。吞噬是巨噬細(xì)胞清除外來微生物的過程，而胞葬是巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的過程。凋亡是細(xì)胞的一種非炎癥性死亡，而胞葬則是確保其不引起炎癥反應(yīng)的重要步驟。它們的受體、分子機(jī)制以及所引發(fā)的下游信號通路均存在差異。吞噬過程主要依賴RhoA以及隨后肌動蛋白的聚合和應(yīng)力纖維的形成[20]。胞葬類似于大胞飲，由識別凋亡細(xì)胞的受體介導(dǎo)，RhoA的活性被抑制，而Rac1的活化協(xié)助巨噬細(xì)胞對凋亡小體的吞食。肌動蛋白聚合使細(xì)胞伸出板狀偽足，然后胞膜內(nèi)陷形成膜皺褶，將凋亡細(xì)胞包裹，內(nèi)化為胞葬體（efferosome），溶酶體的融合將水解酶傳送至胞葬體中，形成酸性的惡劣環(huán)境而摧毀凋亡細(xì)胞[19]。胞葬過程是一個密切調(diào)控的過程，包括“發(fā)現(xiàn)我”，即凋亡細(xì)胞暴露其磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS），釋放細(xì)胞因子，吸引巨噬細(xì)胞至凋亡細(xì)胞區(qū)域；“抓住我”，即巨噬細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞間黏附分子（intracellular adhesion molecule，ICAM）、清道夫受體CD36、CD14等[21]，通過這些分子橋與凋亡細(xì)胞相互作用；“吃掉我”，即巨噬細(xì)胞通過形成胞葬體而消滅凋亡細(xì)胞[21-22]。B類Ⅰ型清道夫受體通過識別PS導(dǎo)致RhoGTP酶Rac1的活化，活化的Rac1導(dǎo)致細(xì)胞骨架肌動蛋白的重新排列[23]。Kimura等[24]發(fā)現(xiàn)，凋亡細(xì)胞通過釋放二磷酸尿苷（uridine diphosphate，UDP）上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein，MCP）3的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向壞死區(qū)域浸潤，該過程可能間接增加巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的吞噬。Schif-Zuck等[25]在小鼠腹膜炎的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一種中間型的CD11low巨噬細(xì)胞，命名為促炎消散巨噬細(xì)胞（resolution-promoting macrophages，Mres），這種細(xì)胞在炎癥的恢復(fù)階段出現(xiàn)。Mres主要由CD11high巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞后轉(zhuǎn)變而來，CD11low巨噬細(xì)胞又叫做“飽和的巨噬細(xì)胞”，具有更低的吞噬潛能，并移居到淋巴器官，這可能與促進(jìn)炎癥的消退而防止組織進(jìn)一步纖維化有關(guān)。由此可見，巨噬細(xì)胞通過不同的途徑識別、吞噬凋亡細(xì)胞（主要為PMN），從而在消除炎癥、維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)方面有重要的作用。

2.3 巨噬細(xì)胞參與炎癥消退的機(jī)制

凋亡PMN的吞噬不僅是清除炎癥因子的過程，同時也是引發(fā)巨噬細(xì)胞抗炎程序的重要步驟。近年來，隨著炎癥消退機(jī)制相關(guān)理論的逐漸成熟，促炎消散介質(zhì)（proresolving mediators，SPMs）得到廣泛的關(guān)注。脂氧素（lipoxin，LX）和Maresin（MaR）被發(fā)現(xiàn)是巨噬細(xì)胞胞葬作用的重要調(diào)控因子。LX是類花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代謝產(chǎn)物，主要包括脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）和脂氧素B4（lipoxin B4，LXB4）以及他們的異構(gòu)體15-異構(gòu)體-脂氧素A4（15-epimer-lipoxin A4，15-epi-LXA4）和15-異構(gòu)體-脂氧素B4（15-epimer-lipoxin B4，15-epi-LXB4）4種。它們可以通過4種方法合成，其中2種是PMN通過與血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用產(chǎn)生，一種是通過外源性的阿司匹林誘導(dǎo)產(chǎn)生，最后一種則是由PMN受到刺激時通過胞膜釋放[26]。Maderna等[27]發(fā)現(xiàn)LX及其類似物通過激活不同的Rho GTP酶，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞細(xì)胞骨架肌動蛋白的重新排列，此過程可能與LX引起巨噬細(xì)胞非炎癥性的胞葬作用有關(guān)。LXA4還被發(fā)現(xiàn)通過增強(qiáng)αvβ3-CD36復(fù)合體的活性而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對凋亡PMN的識別。同時，經(jīng)過LXA4預(yù)處理后的巨噬細(xì)胞吞噬能力明顯增強(qiáng)，其吞噬過程中的促炎因子IL-8、MCP-1的釋放明顯降低[28]。此外，有學(xué)者[29]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗TGF-β抗體，可使巨噬細(xì)胞明顯減少5-脂氧合酶及白三烯的產(chǎn)生，卻可增加LXA4的產(chǎn)生，提示巨噬細(xì)胞可能通過TGF-β途徑調(diào)節(jié)LXA4的產(chǎn)生而吞噬凋亡細(xì)胞，促進(jìn)炎癥的消退。

MaR是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的代謝產(chǎn)物，由巨噬細(xì)胞在局部炎癥微環(huán)境中合成，包括MaR1[30]和MaR2[31]，MaR1較MaR2有著更強(qiáng)的促炎消退和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞胞葬的作用[31]。最近研究[32]發(fā)現(xiàn)MaR1除了由經(jīng)典途徑的巨噬細(xì)胞合成以外，還可以在血管中由PMN和血小板相互作用而跨細(xì)胞合成。Nordgren等[33]發(fā)現(xiàn)通過腹膜預(yù)注射MaR1可以明顯減少暴露于有機(jī)粉塵的小鼠支氣管肺泡盥洗液中PMN的浸潤，炎癥因子TNF-α、IL-6、趨化因子1、趨化因子2的產(chǎn)生，ICAM-1的表達(dá)。同時，Serhan等[34]發(fā)現(xiàn)，給予每只老鼠0.1 ng MaR1可以明顯減少實(shí)驗(yàn)性腹膜炎中PMN的浸潤。而當(dāng)劑量增加到10 ng時，可以減少PMN浸潤達(dá)50%～80%，同時MaR1還增加巨噬細(xì)胞對凋亡PMN的吞噬。LPS導(dǎo)致的急性肺損傷動物模型中，MaR1可以在體外使抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2的表達(dá)降低，從而促進(jìn)PMN的凋亡；在體內(nèi)通過減少PMN的聚集和肺組織的水腫而促進(jìn)炎癥的消退。同時，經(jīng)MaR1處理的小鼠肺泡盥洗液中促炎因子明顯降低，而抗炎因子IL-10卻明顯增加[35]，提示MaR1不僅可以在炎癥后期促進(jìn)炎癥的消退，同時還可以在炎癥早期促進(jìn)PMN的凋亡，防止其壞死后釋放出胞內(nèi)容物而擴(kuò)大炎癥。Li 等[36]在四氯化碳導(dǎo)致的肝損傷實(shí)驗(yàn)中得到了相似的結(jié)論。對小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的研究[37]也發(fā)現(xiàn)MaR1可以明顯減少實(shí)驗(yàn)小鼠結(jié)腸的損傷，減少促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-a、INF-γ的產(chǎn)生，降低ICAM-1等的表達(dá)，抑制PMN的浸潤。

除LX和MaR，后來又相繼發(fā)現(xiàn)了幾種SPMs，包括兩種DHA的代謝產(chǎn)物以及它們的異構(gòu)體，分別是PMN產(chǎn)生的保護(hù)素D1（protectin D1，PD1）和消散素D（resolvin D，RvD）以及一種二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）的代謝產(chǎn)物消散素E1 （resolvin E1，RvE1）[38-39]，它們均能不同程度增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的胞葬作用和促進(jìn)炎癥的消退。因此，SPMs可能通過不同的途徑參與炎癥反應(yīng)，尤其是促進(jìn)巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的吞噬而促進(jìn)炎癥的消散。

3 巨噬細(xì)胞與牙周炎

3.1 巨噬細(xì)胞與牙周炎癥

牙齦組織中的常駐巨噬細(xì)胞通過與牙周微生物相互作用，分泌大量的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，上調(diào)PMN和上皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)而招募PMN至牙周組織，參與牙周致病微生物的吞噬和炎癥的產(chǎn)生。目前，除了經(jīng)典的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）、IL-1等巨噬細(xì)胞的致炎因子，SPMs在牙周炎的病因方面得到了很大的關(guān)注。Fredman等[40]在一項(xiàng)局限型侵襲性牙周炎（localized aggressive periodontitis，LAP）的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，LAP患者血液中的PMN、巨噬細(xì)胞較正常人表達(dá)更高的CD18，且血小板-PMN、血小板-巨噬細(xì)胞的凝集均較正常組增加。同時LAP患者PMN在體外活化時產(chǎn)生更多的白三烯B4（leukotriene B4，LTB4），更少的LXA4，從而加重炎癥反應(yīng)。而給予1 nmol·L-1的RvE1后LAP患者巨噬細(xì)胞的吞噬功能明顯增加。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)LAP患者組血液來源的巨噬細(xì)胞較牙周健康組產(chǎn)生更少的MaR1，提示牙周炎患者可能存在SPMs減少，導(dǎo)致致炎因子的明顯增加而使炎癥遷延不愈。

3.2 巨噬細(xì)胞與牙槽骨的吸收

牙槽骨的喪失是牙周炎失牙的最主要的原因，細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（recepetor activator of NF-κB ligand，RANKL）-細(xì)胞核因子κB受體活化因子（recepetor activator of NF-κB，RANK）-骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）軸在骨的維持和改建中起著重要的作用。RANK主要表達(dá)于成骨細(xì)胞和其他細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，Liu等[42]運(yùn)用原位雜交技術(shù)檢查了RANKL mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)RANKL mRNA主要表達(dá)于炎癥細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。在慢性骨破壞疾病中如關(guān)節(jié)炎、牙周炎，均在骨破壞區(qū)檢測到大量的M1型巨噬細(xì)胞來源的炎癥因子如IL-1、TNF-α[43]。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中運(yùn)用IL-1、TNF-α的拮抗劑進(jìn)行治療導(dǎo)致炎癥的減輕和骨吸收的降低[44]，提示M1型巨噬細(xì)胞在骨吸收中起著重要的作用。以牙槽骨吸收為主要表現(xiàn)之一的牙周炎可能也與M1、M2之間的不平衡有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)表明，牙齦卟啉單胞菌導(dǎo)致的老鼠牙周炎骨吸收模型中M1及其分泌的炎癥因子明顯較M2增多，通過皮下注射雙磷酸鹽-脂質(zhì)體后，M1及骨吸收明顯減少[45]。巨噬細(xì)胞通過其特異性的TLR-2識別牙齦卟啉單胞菌而產(chǎn)生TNF-α，同時TNF-α又促進(jìn)TLR-2的表達(dá)，當(dāng)把表達(dá)TLR-2的巨噬細(xì)胞輸入TLR-2敲除的小鼠中時，牙槽骨的吸收明顯增加[46]。在正畸骨吸收的研究中，M1/M2比例增加可導(dǎo)致牙槽骨的吸收，而M1/M2比例降低可抑制骨的吸收[47]。在牙齒移動較快的時候，M1型巨噬細(xì)胞及其分泌的炎癥因子TNF-α明顯增加，而通過注射雙磷酸鹽-脂質(zhì)體阻斷M1后，牙齒的移動明顯減慢[48]。因此在牙周炎中，可能存在M1與M2之間的不平衡，導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞占據(jù)主要地位，最終導(dǎo)致牙槽骨的吸收。

3.3 巨噬細(xì)胞與牙周炎的治療

反向極化及促進(jìn)單核細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞可能將成為治療慢性炎癥的有效方法。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，極化的巨噬細(xì)胞可以再極化，噻唑烷二酮類藥物可以促進(jìn)脂肪組織血液里的單核細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞[49]。有實(shí)驗(yàn)表明，體外極化的M2型巨噬細(xì)胞可以緩解小鼠的結(jié)腸炎、胰腺炎、腎功能損傷，而且體外極化的M1或M2型巨噬細(xì)胞可分別維持其促炎或抗炎的特性達(dá)4周。此外，RvD1、RvE1、LX等均可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞移出炎癥部位，通過淋巴途徑清除PMN，促進(jìn)更多的巨噬細(xì)胞對PMN的吞噬[50]。Hasturk等[51]在兔的牙周炎實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，RvE1可使牙槽骨恢復(fù)到炎癥之前的狀態(tài)，而且Sharpey纖維嵌入新形成的牙槽骨及牙骨質(zhì)中。另一項(xiàng)關(guān)于LAP的試驗(yàn)中，通過局部的每天、每顆牙4 μg的RvE1治療1周，可減少組織損傷及骨喪失達(dá)95%[38]。不同的試驗(yàn)均表明LX類似物的應(yīng)用可以明顯減少PMN的聚集、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用[52]。研究[42]發(fā)現(xiàn)，MaR1不僅可以通過增加巨噬細(xì)胞胞內(nèi)抗菌活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對牙齦卟啉單胞菌和伴放線聚集桿菌的吞噬，而且可以增強(qiáng)PMN對兩種細(xì)菌的吞噬作用，提示MaR1不僅可以通過促進(jìn)炎癥消退，而且可能通過促進(jìn)機(jī)體吞噬細(xì)胞對病原菌的吞噬而防止牙周炎的發(fā)生。綜上所述，SPMs及其類似物的應(yīng)用可能通過作用于巨噬細(xì)胞而促進(jìn)牙周炎消退，是一類有著很大潛力的治療方法。

4 總結(jié)

炎癥消散的基本過程包括PMN浸潤的停止、SPMs的產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞對凋亡PMN及壞死組織的吞噬、巨噬細(xì)胞由經(jīng)典型轉(zhuǎn)化為非經(jīng)典型而促進(jìn)組織的愈合。牙周炎的組織破壞主要是由宿主針對牙周致病菌產(chǎn)生的先天性及獲得性免疫應(yīng)答而導(dǎo)致，而巨噬細(xì)胞在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用。在炎癥開始階段，巨噬細(xì)胞被不同的刺激因子誘導(dǎo)，通過不同的途徑大部分極化為M1型，參與病原菌的消除；而在炎癥恢復(fù)階段，巨噬細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)化為M2型，通過胞葬途徑清除凋亡的PMN。其中，由凋亡PMN產(chǎn)生的LX、PD1、RvE1以及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MaR等SPMs可以顯著的抑制PMN的浸潤、促進(jìn)巨噬細(xì)胞對PMN的吞噬從而促進(jìn)炎癥的消散。進(jìn)一步了解巨噬細(xì)胞在牙周炎中的類型極化、胞葬機(jī)制、SPMs產(chǎn)生的途徑，以及它們之間的關(guān)系有利于尋找更加有效的方法防止牙周組織的破壞。

[1] 金伯泉. 醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M]. 5版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011:136-139. Jin BQ. Medical immunology[M]. 5th ed. Beijing: People’s Medical Publishing House, 2001:136-139.

[2] Cavaillon JM. The historical milestones in the understanding of leukocyte biology initiated by Elie Metchnikoff[J]. J Leukoc Biol, 2011, 90(3):413-424.

[3] Mackaness GB. Cellular resistance to infection[J]. J Exp Med, 1962, 116:381-406.

[4] van Furth R, Cohn ZA, Hirsch JG, et al. The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes, and their precursor cells[J]. Bull World Health Organ, 1972, 46(6):845-852.

[5] Orkin SH, Zon LI. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology[J]. Cell, 2008, 132(4):631-644.

[6] Stephen J, David A. Homeostasis in the mononuclear phagocyte system[J]. Trends Immunol, 2014, 35(8):358-367.

[7] Gordon S, Taylor PR. Monocyte and macrophage heterogeneity[J]. Nat Rev Immunol, 2005, 5(12):953-964.

[8] Gordon S. Alternative activation of macrophages[J]. Nat Rev Immunol, 2003, 3(1):23-35.

[9] Martinez FO, Sica A, Mantovani A, et al. Macrophage activation and polarization[J]. Front Biosci, 2008, 13(1):453-461.

[10] Sima C, Glogauer M. Macrophage subsets and osteoimmunology: tuning of the immunological recognition and effector systems that maintain alveolar bone[J]. Periodontology 2000, 2013, 63(1):80-101.

[11] Italiani P, Borasch D. From monocytes to M1/M2 macrophages: phenotypical vs.functional differentiation[J]. Front Immunol, 2014, 5:514.

[12] Chang MK, Raggatt LJ, Alexander KA, et al. Osteal tissue macrophages are intercalated throughout human and mouse bone lining tissues and regulate osteoblast function in vitro and in vivo[J]. J Immunol, 2008, 181(2):1232-1244.

[13] Alexander KA, Chang MK, Maylin ER, et al. Osteal macrophages promote in vivo intramembranous bone healing in a mouse tibial injury mode[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26 (7):1517-1532.

[14] Wilson HM. SOCS proteins in macrophage polarization and function[J]. Front Immunol, 2014, 5:357.

[15] Bashir S, Sharma Y, Elahi A, et al. Macrophage polarization: the link between infammation and related diseases[J]. Infamm Res, 2016, 65(1):1-11.

[16] Grimm MC, Pullman WE, Bennett GM, et al. Direct evidence of monocyte recruitment to inflammatory bowel disease mucosa[J]. J Gastroenterol Hepatol, 1995, 10(4):387-395.

[17] Kobayashi SD, Voyich JM, Burlak C, et al. Neutrophils in the innate immune response[J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2005, 53(6):505-517.

[18] Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte[J]. Cell, 2005, 123(2):321-334.

[19] Martin CJ, Peters KN, Behar SM. Macrophages clean up: efferocytosis and microbial control[J]. Curr Opin in Microbiol, 2014, 17(1):17-23.

[20] Korns D, Frasch SC, Fernandez-Boyanapalli R, et al. Modulation of macrophage efferocytosis in infammation[J]. Front Immunol, 2011, 2:57.

[21] Fadok VA, Bratton DL, Henson PM. Phagocyte receptors for apoptotic cells: recognition, uptake, and consequences [J]. J Clin Invest, 2001, 108(7):957-962.

[22] Kinchen JM, Ravichandran KS. Phagosome maturation: going through the acid test[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2008, 9(10):781-795.

[23] Osadal Y, Sunatanil T, Kim IS, et al. Signalling pathway involving GULP, MAPK and Rac1 for SR-BI-induced phagocytosis of apoptotic cells[J]. J Biochem, 2009, 145(3): 387-394.

[24] Kimura T, Kobayashi S, Hanihara-Tatsuzawa F, et al. Responses of macrophages to the danger signals released from necrotic cells[J]. Int Immunol, 2014, 26(12):697-704.

[25] Schif-Zuck S, Gross N, Assi S, et al. Satiated-efferocytosis generates pro-resolving CD11blowmacrophages: modulation by resolvins and glucocorticoids[J]. Eur J Immunol, 2011, 41(2):366-379.

[26] Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the frst lipid mediators of endogenous anti-infammation and resolution[J]. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2005, 73(3/4):141-162.

[27] Maderna P, Cottell DC, Berlasconi G, et al. Lipoxins induce actin reorganization in monocytes and macrophages but not in neutrophils: differential involvement of rho GTPases[J]. Am J Pathol, 2002, 160(6):2275-2283.

[28] Godson C, Mitchell S, Harvey K, et al. Cutting edge: lipo-xins rapidly stimulate nonphlogistic phagocytosis of apoptotic neutrophils by monocyte-derived macrophages[J]. J Immunol, 2000, 164(4):1663-1667.

[29] Freire-de-Lima CG, Xiao YQ, Gardai SJ, et al. Apoptotic cells, through transforming growth factor-β, coordinately induce anti-inflammatory and suppress pro-inflammatory eicosanoid and NO synthesis in murine macrophages[J]. J Biol Chem, 2006, 281(50):38376-38384.

[30] Serhan CN, Yang R, Martinod K, et al. Maresins: novel macrophage mediators with potent anti-infammatory and proresolving actions[J]. J Exp Med, 2009, 206(1):15-23.

[31] Deng B, Wang CW, Arnardottir HH, et al. Maresin biosynthesis and identifcation of maresin 2, a new anti-infammatory and pro-resolving mediator from human macrophages[J]. PLoS One, 2014, 9(7):e102362.

[32] Abdulnour RE, Dalli J, Colby JK, et al. Maresin 1 biosynthesis during platelet-neutrophil interactions is organ-protective [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(46):16526-16531.

[33] Nordgren TM, Bauer CD, Heires AJ, et al. Maresin-1 reduces airway infammation associated with acute and repetitive exposures to organic dust[J]. Transl Res, 2015, 166(1):57-69.

[34] Serhan CN, Dalli J, Karamnov S, et al. Macrophage proresolving mediator maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain[J]. FASEB J, 2012, 26(4):1755-1765.

[35] Gong J, Liu H, Wu J, et al. Maresin 1 prevents lipopolysaccharide-induced neutrophil survival and accelerates resolution of acute lung injury[J]. Shock, 2015, 44(4):371-380.

[36] Li R, Wang Y, Zhao E, et al. Maresin 1, a proresolving lipid mediator, mitigates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice[J]. Oxid Med Cell Longev, 2016, 2016:9203716.

[37] Marcon R, Bento AF, Dutra RC, et al. Maresin 1, a proresolving lipid mediator derived from omega-3 polyunsaturated fatty acids, exerts protective actions in murine models of colitis[J]. J Immunol, 2013, 191(8):4288-4298.

[38] Hasturk H, Kantarci A, Ohira T, et al. RvE1 protects from local infammation and osteoclast-mediated bone destruction in periodontitis[J]. FASEB J, 2006, 20(2):401-413.

[39] Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, et al. Anti-infammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and its natural stereoisomers: assignments of dihydroxy-containing docosatrienes[J]. J Immunol, 2006, 176(3):1848-1859.

[40] Fredman G, Oh SF, Ayilavarapu S, et al. Impaired phagocytosis in localized aggressive periodontitis: rescue by Resolvin E1[J]. PLoS ONE, 2011, 6(9):e24422.

[41] Wang CW, Colas RA, Dalli J, et al. Maresin 1 biosynthesis and pro-resolving anti-infective functions with human localized aggressive periodontitis Leukocytes[J]. Infect Immun, 2015, 84(3):658-665.

[42] Liu D, Xu JK, Figliomeni L, et al. Expression of RANKL and OPG mRNA in periodontal disease: possible involvement in bone destruction[J]. Int J Mol Med, 2003, 11(1):17-21.

[43] Shaddox LM, Wiedey J, Calderon NL, et al. Local infammatory markers and systemic endotoxin in aggressive periodontitis[J]. J Dent Res, 2011, 90(9):1140-1144.

[44] Zwerina J, Redlich K, Schett G, et al. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: targeting cytokines[J]. Ann N Y Acad Sci, 2005, 10(51):716-729.

[45] Lam RS, O’Brien-Simpson NM, Lenzo JC, et al. Macrophage depletion abates Porphyromonas gingivalis-induced alveolar bone resorption in mice[J]. J Immunol, 2014, 193(5):2349-2362.

[46] Papadopoulos G, Weinberg EO, Massari P, et al. Macrophagespecifc TLR2 signaling mediates pathogen-induced TNF-dependent infammatory oral bone loss[J]. J Immunol, 2013, 190(3):1148-1157.

[47] He D, Kou X, Luo Q, et al. Enhanced M1/M2 macrophage ratio promotes orthodontic root resorption[J]. J Dent Res, 2015, 94(1):129-139.

[48] He D, Kou X, Yang R, et al. M1-like macrophage polarization promotes orthodontic tooth movement[J]. J Dent Res, 2015, 94(9):1286-1294.

[49] Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG, et al. PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL[J]. Cell, 1998, 93(2):241-252.

[50] Schwab JM, Chiang N, Arita M, et al. Resolvin E1 and protectin D1 activate infammation-resolution programmes[J]. Nature, 2007, 447(7146):869-874.

[51] Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, et al. Resolvin E1 regulates infammation at the cellular and tissue level and restores tissue homeostasis in vivo[J]. J Immunol, 2007, 179(10):7021-7029.

[52] Serhan CN, Takano T, Chiang N, et al. Formation of endogenous “antiinfammatory” lipid mediators by transcellular biosynthesis. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins inhibit neutrophil recruitment and vascular permeability[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161(2Pt 2):S95-S101.

（本文編輯 杜冰）

Advances in macrophage function and its anti-inflammatory and proresolving activity and role in periodontitis deve-

lopment

Bai Lin, Xin Yuejiao, Duan Dingyu, Xu Yi.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Dept. of Periodontology, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Supported by: Science and Technology Support Program of Sichuan Science and Technology Department (2015SZ0137). Correspondence: Duan Dingyu, E-mail: ddingyui@gmail.com.

Macrophage plays an important role in human innate immune system. It has powerful functions, such as recognition, phagocytosis, and bacteria and foreign body removal. Periodontitis, which is a chronic infectious disease characterized by gum infammation and bone loss, is a major cause of tooth loss in adults. Several studies demonstrated that periodontal tissue destruction is caused by the host immune response defending against infections. As an important part of host immune response, macrophage is also involved in periodontitis pathogenesis. Recently, anti-infammatory and proresolving activities of macrophage was discovered. Thus, the complex function of macrophage in the occurrence, development, and resolution of infammation and its potential role in periodontitis were reviewed.

macrophage; periodontitis; polarization; efferocytosis; proresolving mediators; lipoxin

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2017.04.016

2016-07-17；

2017-05-15

四川省科技廳科技支撐計(jì)劃（2015SZ0137）

白林，碩士，E-mail：1559452901@qq.com

段丁瑜，講師，博士，E-mail：ddingyui@gmail.com