維生素D水平與2型糖尿病及大血管并發癥的研究進展

李艷 王曉蕾

·綜述與講座·

維生素D水平與2型糖尿病及大血管并發癥的研究進展

李艷 王曉蕾

糖尿病(DM)的各種并發癥尤其是大血管病變(MVC)是導致DM患者殘疾、死亡的主要原因之一。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養物質，不僅調節鈣磷代謝，還參與糖尿病、代謝綜合征、冠心病、高血壓、外周血管病等疾病的發生發展。近年研究表明，2型糖尿病患者普遍存在維生素缺乏，與DM患者MVC的發生關系密切。綜合相關文獻顯示，維生素D對胰島β細胞具有保護作用，能夠調節細胞免疫及體液免疫，是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質；能抑制各種炎性因子的分泌，緩解炎性反應，減少動脈內皮損傷，降低心血管疾病尤其是大動脈粥樣硬化的發生。補充維生素D對2型糖尿病大血管并發癥的發生發展有防治作用。

2型糖尿病；并發癥；大血管病變；維生素D

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并大血管病變(macro-vascular complications,MVC)已成為DM患者致殘、致死的主要原因之一[1]。VD(又稱鈣化醇)為一種類固醇激素，也是一種脂溶性維生素，是人體必需的營養物質，從食物中攝取，經紫外線照射轉化為膽鈣化醇、麥角鈣化醇[2]。在人皮下脂肪組織含有維生素D3 原(7-脫氧膽固醇)，經陽光紫外線照射后轉化為VD2和VD3，VD3再經肝臟轉化為25(OH)VD3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)VD3]，之后在腎臟中羥化成為活性維生素D3[3]。活性VD通過干細胞內特異性VD受體(VDR)結合而發揮生物學效應[4]。因在血中25-(OH)VD3半衰期長，含量較高，故臨床通過測定血中25-(OH)VD3含量來推測VD的情況，25-(OH)VD3濃度應為70～80 nmol/L[5]。臨床和流行病學表明，VD是DM的保護因素，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)易發生VD缺乏[6]。現將從下VD水平與T2DM患者MVC并發癥關系研究進展綜述如下。

1 VD與T2DM關系

研究表明，VD與T2DM的發生及并發癥呈負相關關系，VD在胰島β細胞、胰島素敏感度、胰島素抵抗(IR)及胰島細胞凋亡等方面均有作用，其對胰島具有保護作用，且為維持正常糖耐量和胰島素分泌所需的物質基礎[7]。

1.1 VD與胰島β細胞 因VD葡萄糖受到刺激而引起胰島素反應，但基礎胰島素不受影響，VD通過活化1，25-(OH)2VD3作用于胰島β細胞VDR發揮效應[8]。Maestro等[9,10]證明了1，25(OH)2VD3對人胰島素受體基因有轉錄激活作用，胰島素受體基因增強中存在VD反應成分。VDR存在于胰島β細胞，VD可以通過調節胰腺組織中VD依賴的鈣結合蛋白(DBP)及β細胞內的VDR促進分泌胰島素和β細胞合成[11]。VD激活是通過β細胞內1-α-羥化酶作用實現，其間接效應是通過β細胞調節細胞外鈣內流、鈣濃度，胰島素分泌為鈣依賴的過程，故β細胞的分泌功能受到鈣內流改變的影響[12]。

1.2 VD與胰島素抵抗(IR) VD缺乏使胰島素受體表達受到刺激，抑制胰島素分泌VD，增加胰島素對葡萄糖轉運，在胰島素敏感的組織中由VDR介導這一過程[13]，鈣為胰島素介導的細胞內反應介質，在主要胰島素靶組織(脂肪組織、骨骼肌等)中鈣濃度減少會使受損胰島素信號傳導降低葡萄糖轉運體-4 的作用，導致外周IR[12]。25-(OH)VD3水平與胰島素敏感性相關，VD缺乏的個體IR和T2DM危險增高，總體脂含量與甲狀旁腺激素(PTH)、25-(OH)VD3有極強相關性，且在校正PTH后，仍與25-(OH)VD3相關[14]。骨骼肌有VDR存在，過氧化酶增殖物活化受體(PPAR)- 可調節脂肪酸代謝(主要為脂肪組織、骨骼肌)，VD直接激活PPAR-發揮抗脂肪形成作用，減少外周組織IR而調節IR，從而改善IR[15]。

1.3 VD與胰島素分泌 Norman等[16]實驗研究表明，VD缺乏可以抑制胰島素分泌。VD為生理條件下葡萄糖刺激胰島素分泌以及維持正常糖耐量的必需物質，胰島β細胞存在活化的1，25-(OH)2VD3特異受體，胰島素分泌為鈣依賴的過程，非選擇性Ca2+通道由1，25-(OH)2VD3直接激活，使細胞外Ca2+進入細胞內，使細胞內Ca2+濃度上升，影響β細胞分泌功能，而激活胰島細胞分泌胰島素[17]。VD影響胰島β細胞的功能,通過對鈣的作用調節胰島素敏感性[18],作用于葡萄糖刺激胰島素分泌，也可促進胰島素受體表達，提高胰島素對葡萄糖轉運能力，調節細胞外Ca2+濃度，Ca2+經細胞膜進入細胞內而維持Ca2+動態平衡[19,20]。

1.4 VD與胰島素細胞凋亡 胰腺中存在胰島β細胞上有1，25-(OH)2VD3受體和VD路徑效應器部分，VD依賴鈣結合蛋白為VD路徑效應器部分存在形式，鈣結合蛋白可使胰島β細胞免受細胞因子損傷，避免胰島細胞凋亡[21]。

1.5 VD與與免疫反應 VD對免疫功能的有益作用，特別是在自身免疫性疾病。T2DM發病率與自身免疫呈負相關，通過控制細胞免疫、Th1/Th2細胞調節體內體液動態平衡，因為Th1細胞促進細胞免疫反應，故使胰島β細胞自身免疫性受到損傷，因為Th2細胞促進體液免疫，故抑制細胞免疫反應，而1，25-(OH)2VD3可通過調節細胞凋亡及細胞免疫發揮作用[22]。Th1細胞因子胰島免疫過程或始動炎性反應的級聯反應，誘導一氧化氮合酶生成的氧自由基和一氧化氮過量，使胰島細胞內脫氧核糖核酸功能和結構破壞。VD抑制一氧化氮合酶活性，減少一氧化氮生產，從而保護胰島細胞[23]。VD可使細胞因子誘導的自身反應性T細胞凋亡及胰島β細胞凋亡受到抑制[24]。VD是T細胞作用生理調節劑，可使免疫調節性T細胞恢復活性和T細胞介導的免疫反應受到抑制[25]。

2 VD與T2DM患者MVC

活性VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質，對胰島β細胞具有保護作用，可降低血管疾病發生，減少動脈內皮損傷，緩解炎性反應[26,27]。1，25-(OH)2VD3可下調T2DM患者單核細胞中腫瘤壞死因子、白細胞介素IL-1(IL-1)、IL-8、IL-6表達，動脈壁慢性炎性反應加速，證明了1，25-(OH)2VD3可調節患者單核細胞炎性反應，抑制分泌炎性因子[28]。VDR廣泛分布于心肌細胞、內皮及血管平滑肌等多種組織，25(OH)D3缺乏會影響粥樣硬化斑塊內淋巴細胞、巨噬細胞作用，而加速動脈壁慢性炎性反應[29]。當VD濃度由25 nmol/L增加到75 nmol/L時，可增加胰島素敏感度50%，空腹血糖受損患者服用鈣和VD可預防空腹血糖增多，且3年內減緩IR發展[30]。張耿等[31]將176例T2DM根據有無大血管病變(macro-vascular complications,MVC)分為單純T2DM組108例，T2DM合并MVC組68例，檢測常規生化指標、血清25(OH)D3水平；分析T2DM患者發生MVC的獨立危險因素，結果表明T2DM合并MVC組病程、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、年齡、吸煙率及超敏C-反應蛋白(hs-CRP)高于單純T2DM組(P<0.05)，25(OH)D3水平低于單純T2DM組(P<0.05)；多因素Logistic分析顯示，DM患者25(OH)D3為保護性因素，年齡、LDL-C、病程、吸煙史為MVC的危險因素；T2DM患者血25(OH)D3水平與DM病程、年齡呈負相關。說明MVC發生與血清25(OH)D3水平呈負相關，25(OH)D3水平降低是增加T2DM合并MVC的風險。羅娜等[32]將189例T2DM患者根據有無MVC分為T2DM合并MVC組85例,單純T2DM組104例，正常對照組100例。3組常規生化指標、血清25(OH)D3水平檢測，根據25(OH)D3水平由高到低按三分位法分為25(OH)D3高、中、低3組,比較3組動脈硬化的發生情況。T2DM合并MVC組、單純T2DM組血清25(OH)D3水平均低于正常對照組(P<0.05)；T2DM合并MVC組血清25(OH)D3水平低于單純T2DM組 (P<0.05);根據血清25(OH)D3水平由高到低進行分組的3組患者的大動脈粥樣硬化的患病率分別為:14.29%、25.40%和48.73%,25(OH)D3中、高水平組患者大動脈粥樣硬化患病率低于25(OH)D3低水平組,差異有統計學意義(P均<0.05)。說明MVC發生與血清25(OH)D3水平呈負相關，血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風險。戴福仁等[33]將400例T2DM患者根據有無MVC分為T2DM合并MVC組184例,單純T2DM組216例，正常對照組100例(同期來本院體檢的100例健康者)。收集3組臨床資料,血清25(OH)D3水平、常規生化指標檢測;根據25(OH)D3水平,將DM患者分為不伴維生素D缺乏組和伴維生素D缺乏組,對2組MVC發生情況進行對照觀察。T2DM合并MVC組、單純T2DM組DM血清25(OH)D3濃度、病程、年齡組間比較差異均有統計學意義(P<0.05); 單純T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組 (P<0.05); 健康對照組血清25(OH)D3水平高于單純T2DM組,差異有統計學意義(P<0.05); 不伴有維生素D缺乏糖尿病組MVC發生率低于伴維生素D缺乏T2DM組，差異有統計學意義(P<0.05); 年齡、25(OH)D3、DM病程、吸煙史進入回歸方程，結果顯示年齡、DM病程、吸煙史為T2DM合并MVC的危險因素,血維生素D為保護性因素;T2DM病程、年齡與血25(OH)D3水平呈負相關。說明T2DM合并MVC發生與血清25(OH)D3水平呈明顯負相關,血清25(OH)D3水平升高可能降低T2DM合并MVC的風險。陳露文[34]將100例T2DM患者根據有無MVC分為T2DM合并MVC組53例,單純T2DM組47例，檢測2組血清25(OH)D3水平。T2DM組血清25(OH)D3水平高于T2DM合并MVC組,差異有統計學意義(P<0.05)。2組年齡、吸煙史、T2DM病程比較差異均有統計學意義(P<0.05);將T2DM病程、年齡、吸煙史進行多因素回歸分析，結果顯示T2DM病程、年齡、吸煙史為MVC的危險因素,25(OH)D3為MVC的保護因素(P<0.05);T2DM患者血清25(OH)D3水平與T2DM病程、年齡呈負相關(P<0.05)。說明血清25(OH)D3水平是T2DM患者MVC的保護性因素。

3 VDR與T2DM患者MVC

Ortlepp等[35]發現VDRB等位基因與T2DM發病有密切相關性，VDR等位基因中BsmI多態性與體外基因轉錄改變相關，與體內腸道鈣吸收減少及降鈣素、甲狀旁腺激素升高具有相關性，使脂肪細胞內鈣濃度升高而脂肪增加，需要分泌胰島素更多。VDR促進胰島素分泌，隨著胰腺細胞內VDR改變而胰島素分泌改變，故胰島細胞、脂肪細胞疊加效應致T2DMIR更高[36]。

VD是維持正常胰島素分泌和糖耐量所必需的物質，對胰島β細胞具有保護作用，具有調節鈣磷代謝、降低心血管疾病發生、促進鈣磷吸收、減少動脈內皮損傷、緩解炎性反應的作用，還具有內分泌、免疫調節、生殖、神經、外胚層組織生產等功能[37]。VD缺乏與T2DM發病機制有關。1，25(OH)2VD3在T2DM發病過程中起著重要作用，因此T2DM及其并發癥的預防及治療研究VD對糖代謝的影響及胰島素敏感性具有重要臨床意義。補充VD可預防T2DM發生，T2DM進程延緩，減少心血管疾病發生危險系數，尤其對T2DM高危人群作用明顯。VD作用機制主要與改善周圍組織胰島β細胞功能、胰島素敏感性，減輕全身性炎性反應有關，其具體作用機制仍需進一步深入研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.034

066400 河北省盧龍縣醫院內三科(李艷);秦皇島軍工醫院重癥醫學科(王曉蕾)

R 587.1

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1002-7386(2017)07-1072-04

2016-10-20)