CD147在腫瘤侵襲及轉移過程中的作用

何 拓，孫 靜，王婧伊，商佳歡，朱書萌

(西安醫學院醫學技術系，陜西 西安 710021)

CD147在腫瘤侵襲及轉移過程中的作用

何 拓，孫 靜，王婧伊，商佳歡，朱書萌

(西安醫學院醫學技術系，陜西 西安 710021)

CD147是廣泛存在于細胞膜表面的一種跨膜糖蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族的一員。正常情況下，CD147分子廣泛表達于身體各部分的組織，但其表達程度一般較低。經過長期大量的臨床資料研究發現，在包括肝癌、肺癌、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌等多種常見腫瘤當中，CD147分子常常會被激活并重新表達。而且CD147通過多種機制可以促進腫瘤的侵襲和轉移，在腫瘤的惡性生物學行為中扮演了重要角色。本文主要綜述了CD147在肝細胞癌、乳腺癌及宮頸病變中的作用及其發生機制，并對CD147的應用前景進行了展望。

CD147；基質金屬蛋白酶；肝細胞癌

CD147分子是隸屬于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily，IgSF)的一種跨膜糖蛋白，其分子量為(43～66)×103kDa。在目前所發現的CD147分子中，以僅有單次跨膜的CD147最為常見，其由一個185個氨基酸殘基的N-末端胞外段、一個39個氨基酸殘基的C-末端胞內段和一個24個氨基酸殘基的單次跨膜段所構成。

CD147在多種腫瘤細胞表面有著廣泛表達，與肺癌、宮頸癌、乳腺癌、骨肉瘤[1]、膀胱癌[2]、白血病、結腸癌、腦膠質瘤[3]、前列腺癌、胃癌、甲狀腺癌、垂體腺瘤、膽囊癌等多種癌癥的惡性行為(如侵襲和轉移)密切相關。CD147本質是一種金屬鋅離子依賴的基質蛋白酶的誘導因子，不僅可以誘導腫瘤細胞，而且可以誘導周圍的成纖維細胞上調基質金屬蛋白酶(matrix Metalloproteninases，MMPs)的分泌量使得上皮基底膜更容易被降解，從而使得腫瘤細胞得以突破基底膜的限制而轉移；同時，CD147還可在腫瘤細胞表面與MMPs形成CD147-MMPs復合體，從而將MMPs濃聚在腫瘤細胞周圍，這就使得局部腫瘤組織極大的加強了對基底膜的降解能力。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有著促進新生血管生長和增強血管通透性的雙重作用。研究表明，CD147可以通過PI3K-Akt的信號通路調節VEGF的產生且兩者具有正相關性[4-5]，而由基質金屬蛋白酶誘導因子誘導產生的MMPs，可以將血管出芽增殖部位附近的基質降解，這對血管的生長起著塑形作用，從而促進管狀結構的腫瘤血管生成；在其他方面，CD147還可通過影響細胞內骨架聚集與解聚來參與腫瘤細胞的運動及偽足的形成[6]。CD147正是通過以上各方面的作用途徑在腫瘤的侵襲和轉移過程中扮演了重要角色。

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是內肽酶家族中一種對于金屬鋅離子具有高度依賴性的蛋白酶，人體中目前一共發現了28種MMPs，即MMP1～MMP28[7-9]，28種MMP可分為六大類：膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMP、其他分泌型MMP。六種類型的MMP催化底物之間具有相對交叉特異性，其專一性并不強。在人體中，MMPs具有多種生物學作用。例如，在腫瘤學領域里最有意義的一點是MMPs可以降解幾乎所有的細胞外基質、在MMPs釋放的內源性抑制劑的參與下還可以表現為促進[10]或抑制血管生成的作用[11]。在腫瘤組織當中，MMPs可以由腫瘤組織本身以及其間質中的成纖維細胞產生。研究發現，在體內生理和病理過程中具有如此重要功能的MMPs的表達與CD147的調控有著正相關關系。

1 CD147與肝細胞癌

肝細胞癌(hepatic celluler cancer，HCC)是原發性肝癌中最常見的病理類型，在惡性腫瘤中有著極高的發病率和致死率。中國是肝癌大國，每年的新發病例占據了全球接診患者的一半以上。在肝細胞癌的發生發展中，CD147在HCC對機體的浸潤中扮演了重要角色，除具有上述在其他腫瘤中的誘導MMPs、VEGF導致腫瘤轉移的機制以外還具有如下的作用機制：

轉化生長因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)屬于炎性反應調節因子的一種，它由抑癌因子向促癌因子轉變的這一過程在肝炎發展成為肝硬化再發展為肝癌的進展過程中起著關鍵作用[12]。上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)指上皮到間質細胞的轉化，它賦予細胞轉移和入侵的能力，包括干細胞特征、減少凋亡與衰老，和促進免疫抑制，不僅在發育過程中起著關鍵的作用，而且還參與組織愈合、器官纖維化和癌癥發生等過程。EMT的完成依賴于TGF-β的誘導作用，TGF-β經PI3K-GSK3 β-Snaill-Slug通路轉錄調控CD147的表達，從而將CD147作為中間媒介來參與到肝細胞的EMT進程中去，EMT又可與TGF-β形成正反饋從而進一步加速整個循環過程，這一過程在肝癌的發生階段有著舉足輕重的作用[13]。肝癌的進展階段中一個重要的機制就是已經高分化的癌細胞發生去分化，這一機制與諸如HNF4a這一類細胞分化相關的分子被抑制有關，TGF-β通路的激活可抑制這類細胞分化相關分子，而CD147則可通過p-catenin通路及MMPs分子激活TGF-β通路進而發揮上述生物學效應。

糖代謝異常改變在腫瘤的發生發展過程中具有關鍵作用，腫瘤局部組織缺血缺氧導致有氧呼吸受到抑制而無氧呼吸受到加強，組織缺氧和酸中毒、間質高壓形成，腫瘤組織的所處的代謝環境當中有著豐富的生長因子及大量蛋白酶的存在，加之腫瘤代謝環境中的炎性反應，三者共同構成的特殊代謝微環境使得某些基因在正常環境和腫瘤代謝微環境中產生了差異性表達。這種環境中部分基因表達上調，還有些基因表達下調。腫瘤組織在這種特殊的代謝環境下的生物學表現，為自身的能量需求提供了保障，也使得自身的生長方式和速度發生相應改變[14]，腫瘤組織還可能通過這種機制逃避宿主的免疫反應[15]。p53蛋白是細胞能量代謝過程一個關鍵的調控因子，研究表明，肝癌細胞可因MCT1分子在細胞膜上過表達而加強乳酸分泌水平[16-19]，進而使PI3K/Akt信號傳導路被激活直接調控通路下游MDM2分子的磷酸化水平，加速降解了p53蛋白[20-22]。最終增強癌細胞無氧呼吸功能的是p53下調所引起的GLUT1分子的高表達和PFK活性的增高[23]，同時肝癌細胞線粒體合成的減少及有氧呼吸活動的抑制與p53低表達所導致的p53R2、PGC-1α、TFAM等分子的表達水平上調這一過程密切相關，從而對肝癌細胞糖酵解產生了明顯的促進作用[24]。

轉移擴散是肝癌細胞的惡性生物學行為之一，而癌細胞的這種行為導致了很多臨床病例進入難治階段。CD147的參與使癌細胞的細胞骨架、細胞粘附作用以及細胞分子調控的機制發生了很大變化[25]。例如，單個肝癌細胞可經兩條不同的胞內信號通路來分別介導癌細胞進行阿米巴樣運動和間充質樣運動，這兩種運動形式在有必要時還可相互轉換[26-27]，CD147在兩種運動形式的轉換中有重要作用。肝癌細胞上過表達的CD147在細胞骨架重排以及細胞運動過程中通過FAK/Src信號通路促進其間充質樣運動，這也已經得到了進一步研究的證實[28-30]，這些機制在肝癌細胞的侵襲和轉移上有著重要意義。

2 CD147與乳腺癌

乳腺癌在女性惡性腫瘤當中的發病率始終處在前列。研究證實，乳腺癌在其發生發展的過程中與CD147的表達聯系密切。從患者生存率的角度看，高表達CD147的病例組其生存率明顯低于低表達病例組[31]。這一結果主要是由于CD147對乳腺癌的侵襲與轉移有著明顯的促進作用而造成的。CD147通過與其自身所誘導產生的MMPs形成復合物從而使得MMPs牢固的粘附在乳腺癌細胞表面，這一作用使得乳腺癌細胞周圍的基質成分得以不斷的降解從而使其易于侵襲和轉移。Tang等[32]的研究表明，CD147在乳腺癌的轉移過程中也存在著誘導腫瘤血管生成的作用[33]。正是在這兩種機制的協同作用下使得乳腺癌的轉移得以更容易的進行，這也是CD147影響乳腺癌患者預后的基礎。通過使用MMPs抑制劑，如巴馬司他等已經在臨床試驗中取得了一定的成效[34-35]。聯合檢測CD147、MMPs也在判斷乳腺癌的預后方面有著重要應用。

3 CD147與宮頸病變

宮頸病變分為宮頸上皮內瘤變和宮頸癌。宮頸上皮內瘤變如不加干預則有演變成為宮頸癌的可能，但是這一過程通?？砷L達5～10年。如果在宮頸上皮內瘤變時及早進行適當的干預和治療，就可使宮頸癌成為可防可治的疾病。實驗研究表明，CD147在宮頸癌細胞中高表達[36-37]，這表明CD147是宮頸癌發展中至關重要的一環。實驗表明，敲除了CD147基因后的宮頸癌細胞表面CD147的表達水平明顯下調，此時癌細胞遷移受到了很大抑制作用[38]。CD147在宮頸癌中的表達程度要明顯高于它在宮頸上皮內瘤變和正常宮頸組織中的表達程度，在有淋巴結轉移者的表達水平要高于其在無淋巴結轉移者中的表達水平，這一點可以說明CD147的表達水平隨著病情的發展而升高，這與Yu等[39]的研究成果相符。因此在臨床工作中，CD147的表達水平可作為宮頸病變的分子標志物之一來指導宮頸病變的診斷和判斷其預后。

4 展望

人們對CD147在腫瘤疾病中的作用滿懷興趣，通過進一步研究有望對目前臨床上一些相關疾病作出更準確的診斷以及預后的判斷。由于腫瘤的發現時間對患者的預后和下一步的治療方案有著重要作用，因此我們如果能對CD147的表達程度和腫瘤的侵襲轉移程度之間的關系進行相應的研究，最終有望達到通過CD147以及其誘導因子的表達水平進行聯合檢測來對腫瘤的各個渠道的轉移風險及早進行相應的評估，并在前驅階段就對腫瘤組織進行精準的強有力的干預，則有望改善患者的預后狀況。

目前對于CD147的研究是將主要精力放在了設計不同形式的抑制方法上，或是抑制CD147的表達，或是抑制CD147對MMPs的誘導活性。而這意味著一方面要對CD147的功能進行調節，另一方面又不能影響其合成。因此，我們應當進一步明確CD147在這些過程中的作用機制以及其信號轉導途徑以便針對這些信號轉導途徑設計出特異性更高的抑制劑來，而這將會是對CD147進一步研究的新的挑戰。

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Role of CD147 in tumor invasion and metastasis.HE Tuo,SUN Jing,WANG Jing-yi,SHANG Jia-huan,ZHU

Shu-meng.Department of Medical Technology,Xi'an Medical University,Xi'an 710021,Shaanxi,CHINA

CD147 is a transmembrane glycoprotein found on the surface of cell membrane and belongs to the superfamily of immunoglobulin superfamily.Normally,CD147 molecules are ubiquitously expressed in tissues of all parts of the body,but their expression levels are generally low.A large amount of clinical data have showed that CD147 molecules are frequently activated and re-expressed in a variety of common tumors,including liver,lung,breast,colon,and bladder cancers.Moreover,CD147 can promote tumor invasion and metastasis through a variety of mechanisms,and play an important role in the malignant biological behavior of tumors.This review focuses on the role and mechanism of CD147 in hepatocellular carcinoma,breast cancer and cervical lesions,and gives a reasonable outlook for the application of CD147.

CD147;Matrix metalloproteinase;Hepatocellular carcinoma

R73-37

A

1003—6350（2017）19—3189—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.031

陜西省教育廳科學研究項目（編號：155K1627）；國家級大學生創新創業項目(編號：201611840002)；陜西省衛生計生委衛生科研項目(編號：2014D20)

孫靜。E-mail：791620940@qq.com

2017-02-27)