高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液治療顱腦創(chuàng)傷合并失血性休克的療效及其腦保護(hù)作用

車海江 王 鵬 林 濤

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)外科 西安 710077

高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液治療顱腦創(chuàng)傷合并失血性休克的療效及其腦保護(hù)作用

車海江 王 鵬 林 濤

西電集團(tuán)醫(yī)院神經(jīng)外科 西安 710077

目的 探討高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液(hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40，HSH40)治療顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury，TBI)合并失血性休克患者的臨床效果及其腦保護(hù)作用。方法 入選45例TBI合并失血性休克患者，隨機分為3組各15例。A組予乳酸林格液(Lactated Ringer's solution，LRS)500 mL，20 mL/min。B組予甘露醇250 mL，15 mL/min。C組予HSH40 250 mL，15 mL/min。3組均予常規(guī)急救處理。觀察治療30 min后平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、Glasgow昏迷指數(shù)(Glasgow coma scale，GCS)的變化。同時，采用ELISA法檢測各組血清S-100B、Nrf2、HO-1的表達(dá)。結(jié)果 在液體復(fù)蘇前，3組MAP、HR、GCS均無明顯差異(P>0.05)。治療30 min后，A組MAP、HR較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但GCS無明顯改變(P>0.05)。B組GCS較治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但MAP、HR無明顯改變(P>0.05)。C組MAP、HR、GCS較同組治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。液體復(fù)蘇前，3組血清S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)均無明顯差異(P>0.05)。治療后，A組、B組血清中S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)與同組治療前比較，均無顯著性差異(P>0.05)。C組血清中S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)與同組治療前比較，均有顯著差異(P<0.05)。結(jié)論 在搶救TBI合并創(chuàng)傷失血性休克患者中，HSH40具有良好的抗休克作用，迅速、有效，同時具有腦保護(hù)作用，其機制可能與激活Nrf2，上調(diào)HO-1的表達(dá)有關(guān)。

顱腦創(chuàng)傷；休克；液體復(fù)蘇

顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury，TBI)是急診科常見的一種危重癥，近年來雖在早期救治方面取得了一些進(jìn)步，但其病死率仍居高不下[1]。國內(nèi)報道顯示，TBI合并失血性休克患者的病死率高達(dá)42.84%[2]，而TBI合并休克患者病死率占創(chuàng)傷性死亡的68.4%[3]。 TBI患者往往顱內(nèi)壓顯著增高，如合并創(chuàng)傷失血性休克，由于低血壓導(dǎo)致的腦灌注壓進(jìn)一步減低，加重了腦組織缺血缺氧，誘發(fā)繼發(fā)性腦損害，故必須同時治療顱內(nèi)高壓和失血性休克。研究顯示，高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液(hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection，HSH40)在有效糾正豬腦外傷合并失血性休克平均動脈壓的同時，可降低顱內(nèi)壓，提升腦灌注壓，恢復(fù)性增加腦血流量，改善腦氧供平衡[4]。本研究探討HSH40治療TBI合并創(chuàng)傷失血性休克患者的臨床療效及其腦保護(hù)作用的機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇陜西省西安市西電集團(tuán)醫(yī)院2012-01—2014-12院前急救的TBI合并創(chuàng)傷失血性休克患者共45例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合創(chuàng)傷性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；均合并TBI；年齡16～50歲；損傷嚴(yán)重程度評分(ISS評分)>16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨盆骨折和腹部外傷腹腔臟器破裂；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等重要臟器功能障礙；合并內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病；藥物過敏。采用數(shù)字隨機法將45例患者隨機分為A組、B組、C組各15例。3組性別、年齡、休克程度、創(chuàng)傷嚴(yán)重度評分(injury severity score，ISS)、Glasgow昏迷指數(shù)(Glasgow coma scale，GCS)等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 治療方法 A組予乳酸林格液(Lactated Ring-er's solution，LRS)500 mL，20 mL/min。B組予甘露醇250 mL，15 mL/min。C組予HSH40 250 mL，15 mL/min。3組均予常規(guī)搶救措施，如監(jiān)護(hù)生命體征、創(chuàng)傷局部包扎止血固定、保持呼吸道通暢、適當(dāng)體位保暖等。

1.3 療效評價

1.3.1 液體復(fù)蘇的臨床療效：評價3組治療前及治療30 min后的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、GCS的變化。

1.3.2 血清學(xué)檢測：所有患者于治療前及治療30 min后采血4 mL，分離血清，-70℃凍存待檢。采用人血清S100B、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)、血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1，HO-1)ELISA試劑盒進(jìn)行檢測，購至上海藍(lán)基生物有限責(zé)任公司。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 3組療效比較 液體復(fù)蘇前，3組MAP、HR、GCS均無明顯差異(P>0.05)。治療30 min后，A組MAP、HR較同組治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但GCS無明顯改變(P>0.05)。B組GCS較同組治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但MAP、HR無明顯改變(P>0.05)。C組MAP、HR、GCS較同組治療前均明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.2 3組血清S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)比較 液體復(fù)蘇前，3組血清S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)均無明顯差異(P>0.05)。治療后，A組、B組血清中S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)與同組治療前比較，均無顯著性差異(P>0.05)。而C組血清中S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)與同組治療前比較，均有顯著差異(P<0.05)。見表3。

表3 3組血清S100B、Nrf2、HO-1表達(dá)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

3 討論

TBI是導(dǎo)致殘疾和死亡的重要危險因素，而休克可通過缺血、氧自由基、細(xì)胞凋亡等機制導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)一步加重TBI[6]。S100B蛋白對顱腦損傷有高度敏感性和特異性，是目前較公認(rèn)的評價腦損傷程度的血清學(xué)標(biāo)志物[7]。血清S100B蛋白在傷后6 h內(nèi)會急劇上升，血清S100B蛋白越高，提示患者顱腦損傷的情況越嚴(yán)重[8]。

TBI由于腦出血以及血腦屏障破壞等可導(dǎo)致腦組織炎性因子表達(dá)增加，抗炎和促炎反應(yīng)失衡，引起炎性級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素和次級炎性介質(zhì)的合成(如脂質(zhì)過氧化物、氧自由基等)，最終加速神經(jīng)細(xì)胞死亡[9]。研究表明，Nrf2/HO-1信號途徑在缺血缺氧后腦組織損傷中發(fā)揮抗氧化損傷的作用[10]。Nrf2是內(nèi)源性拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Nrf2被氧自由基、抗氧化劑等激活后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與抗氧化物反應(yīng)元件(antioxidant response elements，ARE)結(jié)合，上調(diào)效應(yīng)蛋白HO-1等抗氧化酶的表達(dá)，最終拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)。HO-1是調(diào)控血紅素降解的限速酶，是重要的內(nèi)源性抗氧化蛋白酶。研究顯示，上調(diào)HO-1表達(dá)可增強神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的耐受性[11]。

TBI合并并創(chuàng)傷失血性休克患者液體復(fù)蘇成功的關(guān)鍵在于既要快速控制休克以保證有效灌注壓，又要降低顱內(nèi)壓以預(yù)防腦水腫[12]。臨床上輸入大量等滲液體進(jìn)行復(fù)蘇往往會加重腦水腫，而甘露醇、呋噻米等常規(guī)脫水藥物處理腦水腫時，又會降低有效循環(huán)血量，減少腦組織血流灌注[13-14]。研究顯示，采用6%羥乙基淀粉130/0.4液體復(fù)蘇對創(chuàng)傷性腦損傷合并失血性休克大鼠具有腦保護(hù)作用[15]。大量研究表明，高滲鹽水有明顯的抗休克作用，并在多種腦損傷的情況下取得不亞于甘露醇的降低顱內(nèi)壓效果，但其作用時間較短。然而，當(dāng)高滲鹽水復(fù)合羥乙基淀粉時，上述作用時間可明顯延長[16]。 HSH40是一種高滲晶膠混合液，含4.2%的氯化鈉和7.6%的羥乙基淀粉，具有最合適的晶膠比例，具有既能改善血容量不足狀態(tài)、穩(wěn)定循環(huán)、細(xì)胞和組織水腫少，且見效快、維持時間長的優(yōu)勢[17]。

本研究結(jié)果表明，HSH40治療TBI合并創(chuàng)傷失血性休克患者既有明顯抗休克作用，還能改善顱腦損傷的癥狀。同包龍等[18]研究結(jié)果一致。本研究血清學(xué)結(jié)果顯示，采用HSH40注射液復(fù)蘇TBI合并創(chuàng)傷失血性休克患者，可明顯減低患者血清S100B蛋白的表達(dá)，提示具有良好的腦保護(hù)作用；同時，可明顯升高患者血清Nrf2、 HO-1蛋白的表達(dá)，提示可能通過激活Nrf2/ HO-1信號途徑而發(fā)揮作用。

綜上，在搶救TBI合并失血性休克患者中，HSH40具有良好的抗休克作用，迅速、有效。同時具有腦保護(hù)作用，其機制可能與激活Nrf2、上調(diào)HO-1的表達(dá)有關(guān)。

[1] Cooper DJ，Myles PS，Mcdermott FT，et al.Prehospital hypertonic saline resuscitation of patients with hypotension and severe traumatic brain injury：a randomized controlled trial[J].JAMA，2004，291(11)：1 350-1 357.

[2] 蔡琴瑟，李紹熹，李聰明，等.重型顱腦損傷伴失血性休克42例的診療分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2013，34(6)：47-48.

[3] 黃培培，陳旭鋒，陳彥.院內(nèi)死亡患者的流行病學(xué)分布[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38(20)：2 410-2 412.

[4] 羅偉，李雪元，沈伯雄，等.高滲氯化鈉羥乙基淀粉40對豬腦外傷并失血性休克后腦灌注的影響[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，30(12)：1 460-1 465.

[5] 林愛華，孫海軍.PICCO指導(dǎo)創(chuàng)傷性休克患者復(fù)蘇的臨床研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，23(8)：933-935.

[6] Elliott MB，Jallo JJ，Gaughan JP，et al.Effects of crystalloid colloid solutions on traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2007，24(1)：195-202.

[7] Zonogo D，Ribereau-Gayon R，Masson F，et al.S100-B protein as a screening tool for the early assessment of minor head injury[J].Ann Emerg Med，2012，59(3)：209-218.

[8] Vos PE，Jacobs B，Andriessen TM，et al.Gfap and S100b are biomarkers of traumatic brain injury：An obserbational cohort study[J].Neurology，2010，75(20)：1 786-1 793.

[9] Darwish RS，Amiridze N，Aarabi B.Nitrotyrosine as an oxidative stress marker：evidence for involvement in neurologic outcome in human traumatic brain injury[J].J Trauma，2007，63(2)：439-442.

[10] Son TG，Camandola S，Arumugam TV，et al.Plum-bagin，a novel Nrf2/ARE activator，protects against cerebral ischemia[J].J Neurochem，2010，112(5)：1 316-1 326.

[11] Li Q，Li J，Zhang L，et al.Preconditioning with hyperbaric oxygen induces tolerance against oxidative injury via increased expression of heme oxygenase-1 in primary cultured spinal cord neurons[J].Life Sci，2007，80(12)：1 087-1 093.

[12] 陳祖鵬，李徐，徐震，等.早期限制性液體復(fù)蘇在重型顱腦損傷合并創(chuàng)傷性失血性休克救治中的應(yīng)用[J].浙江創(chuàng)傷外科，2011，16(4)：479-481.

[13] Malhotra AK，Schweitzer JB，F(xiàn)ox JL，et al.Cerebral perfusion pressure elevation with oxygen-carrying pressor after traumatic brain injury and hypotension in Swine[J].J Trauma，2004，56(5)：1 049-1 057.

[14] Himmelseher S.Hypertonic saline solutions for treatment of intracranial hypertension[J].Curr Opin Anaesthesiol，2007，20(5)：414-426.

[15] 周俊，姚尚龍，楊承祥，等.6%羥乙基淀粉130/0.4液體復(fù)蘇對創(chuàng)傷性腦損傷合并失血性休克大鼠的腦保護(hù)作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2009，29(11)：1 030-1 033.

[16] 單熱愛，占麗芳，蔣麗萍.高滲鹽水復(fù)合液的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(12)：1 619-1 622.

[17] 郭銳，葉軍明.高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2009，30(12)：1 925-1 927.

[18] 包龍，李軍根，肖接承.高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液對失血性休克伴顱腦損傷患者復(fù)蘇效果的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12(8)：60-61.

(收稿2016-04-25)

Curative effect of hypertonic sodium chloridehydroxyethyl starch 40 injection in the treatment of traumatic brain injury combined with hemorrhagic shock and its brain protective mechanism

CheHaijiang，WangPeng，LinTao

DepartmentofNeurosurgery，XidianGroupHospital，Xi’an710077，China

Objective To observe curative effect of hypertonic sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection(HSH40) in the treatment of traumatic brain injury(TBI) combined with hemorrhagic shock and its brain protective mechanism.Methods The selected 45 TBI patients with hemorrhagic shock were randomly divided into three groups，15 cases in each group.Group A received Lactated Ringer’s solution(LRS) 500 mL at the drip speed of 20 mL/min，group B received mannitol 250 mL at the drip speed of 15 mL/min and group C received HSH40 250 mL at the drip speed of 15 mL/min.All three groups were given first aid treatment.Thirty minutes after treatment，we observed and recorded the changes of mean arterial pressure(MAP)，heart rate(HR)and Glasgow coma scale(GCS)scores.At the same time，we used the ELISA method to detect the expressions of serum S-100B，Nrf2 and HO-1.Results Before liquid resuscitation，MAP，HR and GCS showed no significant differences in three groups(P>0.05)，but thirty minutes after treatment the former two indicators were improved in group A(P<0.05) while the GCS showed no obvious changes(P>0.05).The group B presented better improvement after treatment in GCS scores(P<0.05)，but in neither MAP nor HR(P>0.05).In addition，MAP，HR and GCS scores in group C were significantly better improved after treatment(P<0.05).After treatment，the expressions of serum S-100B，Nrf2 and HO-1 showed no significant changes in group A and group B(P>0.05)，but disclosed significant changes in group C(P<0.05).Conclusion During the period of emergency treatment for TBI combined with hemorrhagic shock，HSH40 has a rapid anti-shock effect.Meanwhile，HSH40 has a cerebral protective effect，which may be related to activation of Nrf2 and up-regulation of the expression of HO-1.

Traumatic brain injury；Shock；Fluid resuscitation

R651.1+5

A

1673-5110(2017)04-0008-04