雷公藤甲素藥理作用及分子水平機制研究進展

靳會欣 龐國勛 趙彩霞

·綜述與講座·

雷公藤甲素藥理作用及分子水平機制研究進展

靳會欣 龐國勛 趙彩霞

雷公藤甲素為雷公藤二萜類成分，具有較高的藥理活性，廣泛應用于類風濕關節炎、各種原發性及繼發性腎病、結締組織病等，近期在抗腫瘤、抗器官移植排斥反應、腦神經元及心肌保護等方面的作用也受到廣泛關注。近5年來，我國學者通過大量的實驗研究，從細胞、分子、基因等水平揭示了其藥理機制，為臨床應用提供了理論依據和思路參考，有廣闊的發展空間。但對神經元保護及心肌保護方面的研較少，進展較為緩慢。此外雷公藤甲素的毒性作用大大影響了其開發利用，如何保持其生物活性，降低其不良反應，使其能夠更廣泛應用于臨床顯得更為迫切。

藥理；雷公藤甲素；應用

雷公藤，又名黃臘藤、紅藥、三棱花、斷腸草等，廣泛分布于我國南方，為衛矛科雷公藤屬木質藤本植物，入藥部分為根或根的木質部，味苦、辛，性寒，有大毒，主要功效為祛風除濕、活血通經、清熱解毒、消腫止痛、殺蟲止癢等功效。雷公藤化學成分多而復雜，目前已提取出450多種成分，主要有生物堿類如雷公藤春堿、雷公藤新堿、雷公藤吉堿、雷公藤寧堿，二萜類雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內酯酮，三萜類雷公藤紅素、雷公藤內酯甲及倍半萜類、糖類等，大多數為生物堿及萜類物質，這些成分既是有效成分，又是毒性成分，有“中藥皮質激素”之稱[1]。其中二萜類成分雷公藤甲素(又稱雷公藤內酯醇)是目前從雷公藤中分離出的活性最高的化學成分之一，目前已經證實具有抗炎、免疫調節、抗生育等多種藥理活性，現代臨床廣泛應用于類風濕關節炎、各種原發性及繼發性腎病、結締組織病等，近期在抗腫瘤、抗器官移植排斥反應、腦神經元及心肌保護等方面的作用也受到廣泛關注。本文就近年來雷公藤甲素藥理作用及分子機制研究情況綜述如下。

1 腎保護作用機制

雷公藤應用于腎臟病的治療已有三十余年歷史，從最初的生藥煎劑到雷公藤提取物，均一定程度改善了腎病患者的預后，尤其是對早期糖尿病腎病，可顯著減少蛋白尿排出，保護腎臟固有細胞。雷公藤甲素在多種慢性腎臟疾病的治療中也取得了較好的療效。研究證實，雷公藤甲素可通過抑制炎性細胞因子及介質的合成及分泌，抑制炎性反應、保護腎小管上皮細胞等作用發揮腎臟保護作用。近年來，不斷有學者從分子學角度對以上作用機制進行了更深一步的闡述。

1.1 足細胞損傷的保護和修復作用 朱加進等[2]報道，雷公藤甲素能有效降低糖尿病腎病大鼠24 h尿蛋白定量，并在一定范圍內呈劑量依賴性，且用藥時間越長，治療效果也就越好。這一結果可能與雷公藤甲素能夠直接修復和保護腎小球足細胞有關。足細胞分化是導致糖尿病腎病蛋白尿的一個重要原因，高濃度葡萄糖可以激活轉化生長因子β1(TGF-β1),并通過TGF-β/Smad信號通路介導足細胞分化的發生，表現為足突減少、融合增加，細胞性下降，從而引起腎小球基底膜的黏附作用下降而損傷濾過膜，形成早期蛋白尿，長期的高糖刺激除了還可直接導致足細胞發生壞死和凋亡。雷公藤甲素能夠阻斷TGF-β/Smad信號通路，緩解或逆轉足細胞分化，從而可減輕濾過膜損傷，減輕蛋白尿[3,4]。從足細胞活性角度的研究顯示，一定濃度范圍的雷公藤甲素可部分恢復受高糖抑制的小鼠足細胞活性，對足細胞具有靶向保護作用[5]。秦衛松等[6]在被動型Heymann腎炎模型(PHN)小鼠中的研究顯示，雷公藤甲素能直接改善和修復足細胞病變，減少PHN腎炎大鼠的蛋白尿，足細胞裂孔膜關鍵分子如Nerphrin和podocin的表達水平明顯增加，能抑制PAN和AngⅡ誘導的足細胞ROS的產生和細胞內p38 MAP信號通路的活化，能呈劑量依賴性的拮抗AngⅡ誘導的骨架蛋白解聚和細胞連接分子的重排。劉麗秋等[7]研究顯示，雷公藤甲素可能通過抑制mTOR-ULK1通路上調足細胞自噬水平，從而使足細胞相關蛋白Synaptopodin的表達升高，減輕足細胞損傷。體外實驗研究還顯示，雷公藤甲素能上調高糖刺激小鼠足細胞snaill表達、下調desmin的表達，調節IgA腎病大鼠足細胞裂孔膜上的核心蛋白nephfin、podocin基因及蛋白的表達，改善足細胞損害，減少尿蛋白[8-11]。以上研究初步闡明了雷公藤甲素對足細胞損傷的保護和修復的分子機制。

1.2 抑制炎癥細胞因子及相關通路 炎癥機制作為慢性腎臟病發生發展的重要因素，既可作為單獨的機制，也可作為其他發病機制的下游環節促進慢性腎病的進展。在病理情況下單核細胞趨化因子(MCP-1)高表達可介導單核/巨噬細胞在腎臟的聚集活化，細胞間黏附分子(ICAM-1)高表達可介導巨噬細胞在腎臟組織的浸潤，MCP-1和ICAM-1相互作用，導致腎組織炎癥組織活化、浸潤，加重內皮細胞的損傷，促進細胞外基質沉積及腎臟系膜增生，引起腎組織纖維化。抑制核因子-κB(NF-κB)是介導腎臟炎性介質的主要信號傳導通路。游離的NF-κB轉移至細胞核，可識別、結合并上調多種炎性介質和細胞因子基因的轉錄，釋放大量炎性介質，導致炎性反應。雷公藤甲素具有強大的抗炎作用。體外研究顯示，雷公藤甲素能顯著抑制經TNF-α刺激的系膜細胞分泌MCP-1、ICAM-1等促炎因子mRNA及蛋白的表達，發揮抗炎作用，其作用機制為促進IκB表達上調，并抑制IκBα磷酸化，從而阻斷細胞核NF-κB p65活化[12]。而且雷公藤甲素可抑制對高糖時人腎小球系膜細胞MCP-1的表達，減少腎組織單核/巨噬細胞浸潤，減輕炎癥，從而延緩糖尿病腎病中腎小球硬化，且呈時間、劑量依賴關系[13]。炎癥還參與了足細胞的損害，如IL-1、TNF-α通過磷脂酰肌醇3激酶/PI3 Akt途徑下調Nephrin、Podocin蛋白的表達導致足細胞損害。血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)可作為炎癥因子參與其他組織病變，在腎臟中可通過炎癥通路PI3K/Akt下調Nephrin及Podocin表達，導致足細胞損傷。雷公藤甲素則可通過抗炎作用抑制ANGPTL2在腎臟中的表達，恢復Nephrin及Podocin表達，減少蛋白尿[14]。

1.3 保護腎小球濾過屏障，降低蛋白尿 腎小球內皮功能障礙與糖尿病腎小球高濾過及早期蛋白尿密切相關，并可導致腎小球基底膜及系膜病變，進一步引起腎小球硬化。iNOS生成增多是糖尿病初期腎小球內皮細胞受損機制之一，高糖刺激能使腎臟產生多種活性物質如血管內皮生長因子(VEGF)及內皮型一氧化氮合酶(eNOS)，可改變內皮細胞結構和功能,導致腎小球通透性增加，從而形成蛋白尿。劉奇等研究顯示，雷公藤甲素通過抑制腎小球組織內iNOS、eNOS及VEGF的表達，發揮對糖尿病大鼠腎小球內皮細胞的間接保護作用，為臨床防治糖尿病腎病提供了進一步的實驗依據[15]。

2 抗腫瘤作用機制

雷公藤甲素在體內外均具有廣譜、高效抗腫瘤活性，現已查明雷公藤甲素對急性前骨髓細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、T細胞淋巴瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤 、乳腺癌 、胃癌胰腺癌等60多種腫瘤細胞都有顯著地抑制作用。在誘導腫瘤細胞凋亡、誘導細胞周期停滯、免疫調節、逆轉化療耐藥性等方面表現出巨大的潛力。其分子機制較為復雜，可能與抑制某些生物物質的轉錄活性及信號通路有關。

2.1 誘導腫瘤細胞凋亡 體外研究證實，雷公藤甲素在低劑量配比下與紫杉醇聯合，對人乳腺癌MCF-7細胞有強協同抑制作用，能提高雌激素受體α(ERα)為陽性的MCF-7細胞株對紫杉醇的敏感性，細胞凋亡率明顯高于單藥組，提示雷公藤內醇能提高紫杉醇的抗癌效果。這是由于MCF-7細胞為激素依賴生長性腫瘤，雌激素可通過與其特異性受體(ER)結合調控雌激素反應基因的轉錄活性，從而起到促進腫瘤生長、抑制調亡，刺激轉移和復發等作用。雷公藤內酯醇對乳腺癌的抑制以ERa為陽性的MCF-7細胞最為敏感，從而阻斷了MCF-7細胞雌激素信號通路，誘導其凋亡[16]。

近年來研究顯示，在前列腺癌發生發展中，SUMO特異蛋白酶SENP1呈現出高表達[17]。體內實驗發現，雷公藤甲素可以顯著抑制PC-3細胞裸鼠移植瘤的增長，從而對前列腺癌有很好的治療作用，其作用機制可能為雷公藤甲素能夠下調SENP1的表達水平，進而調節轉錄因子AR和癌基因C-Jun的轉錄活性[18]。

膠質瘤是顱內常見的原發性腫瘤，Bcl-2 基因是一種原癌基因，具有抑制凋亡的作用，雷公藤甲素能通過抑制通過下調Bcl-2蛋白和上調促凋亡基因Bax表達，抑制C6膠質瘤細胞增殖、誘導凋亡，且呈明顯的劑量依賴性[19]。

雷公藤甲素在治療具有t(8;21)染色體易位的M2型急性髓系白血病中，是一個潛在的先導化合物，可以抑制t(8；21)急性髓性粒細胞白血病M2型細胞系Kasumi-1、SKNO-1病人原代白血病細胞的增殖，誘導細胞凋亡。其作用機制體現在雷公藤甲素可以誘導AmlI-ETO蛋白的降解，切割致病融合蛋白Amll-ET0；下調Kasumi-1細胞原癌基因C-KIT的表達，近而抑制JAK-STAT信號通路；下調p65蛋白表達，抑制NF-кB的DNA結合水平，阻斷Kasumi-i細胞中NF-кB的持續性活化[20]。另有實驗顯示，雷公藤甲素能誘導多種白血病細胞株和患者原代白血病細胞凋亡,并能有效抑制白血病細胞裸鼠移植瘤模型腫瘤生長,具有較強的體內外抗白血病效應，其分子機制為通過激活ROCK1/mlC信號通路,導致Bax蛋白轉位至線粒體,從而引起線粒體損傷(細胞色素c釋放),最終導致caspase裂解激活,細胞發生凋亡[21]。下調HERV-K Np9 mRNA及其下游信號分子c-myc，β-catenin，ERK，AKT和Notchl蛋白水平也是雷公藤甲素誘導人急性T淋巴細胞白血病Jurkat細胞凋亡的重要分子機制之一[22]。

2.2 誘導細胞周期停滯 石倩瑋[23]通過建立荷瘤鼠模型觀察雷公藤甲素體內抑瘤效應和可能的毒副作用，初步探討甲素體內抗瘤作用的分子機制。該研究不僅表明，雷公藤甲素具有明顯的抗肝癌作用，該作用與雷公藤甲素能夠調節NFκB，Akt，C-myc，MAPK等多個凋亡相關信號蛋白表達，激活線粒體相關凋亡途徑，導致Caspase3剪切激活，從而誘導肝癌細胞發生凋亡有關。且雷公藤甲素也具有顯著的抗骨肉瘤作用，能夠通過MKP-1/MAPK途徑誘導大鼠骨肉瘤細胞UMR-106發生凋亡，并且能夠調節P21、CyclinD等周期相關蛋白表達誘導該類細胞發生G0/G1期阻滯，并且未見明顯的毒副反應，為臨床治療用藥方案提供新的思路和參考。雷公藤甲素可以顯著抑制宮頸癌Hele細胞體外增殖，作用機制為通過調控細胞周期阻滯于S和G2/M期，影響細胞周期因子cyclin B1表達，改變P34cdc2的磷酸化水平和抑制P34cdc2 活性有關[24]。雷公藤甲素可抑制人膀胱癌T24細胞的生長，使細胞周期阻滯在G1期和G2期,與吡柔比星聯合對膀胱癌T24細胞的作用具有協同效應[25]。雷公藤甲素能夠通過多個途徑的共同作用抑制結腸癌細胞增殖：(1)抑制ERK以及下游基因GABPαmRNA表達和AKT的磷酸化，抑制細胞增殖；(2)通過上調p21表達，阻斷CDK4/CDK6的功能，抑制cyclin A1表達誘導細胞G1期阻滯；(3)通過抑制β-catenin進入細胞核影響Wnt通路[26]。

2.3 免疫調節 調節性T(regulatory T,Treg)細胞是一群具有抑制其他免疫細胞功能的負調控細胞,可通過多種方式抑制抗腫瘤免疫反應。雷公藤甲素是雷公藤中抑制淋巴細胞增殖作用最強的單體,對多種淋巴細胞都有明顯的抑制增殖的作用。劉彪[27]體外實驗顯示，雷公藤甲素通過降低荷瘤小鼠脾臟淋巴細胞調節性T細胞比例,以及抑制包括IL-10 TGF-β在內的免疫負調控細胞因子的分泌，實現其免疫調節作用，進而抑制荷瘤鼠腫瘤生長，且這種作用隨著雷公藤甲素藥物濃度的增加、用藥時間的延長而增強。

2.4 協同增敏，逆轉腫瘤耐藥 腫瘤耐藥是一種多因子共同作用導致的現象。莫唑胺(TMZ)是目前治療膠質母細胞瘤的一線化療藥物，但由于內源性及獲得性耐藥因素的存在，療效仍不夠理想[28]。國外報道顯示，雷公藤甲素主要通過誘導凋亡從而殺傷腫瘤細胞及增加化療藥物的敏感性[29]。分子學水平研究顯示，雷公藤甲素在體外能夠協同增加TMZ殺傷膠質瘤細胞的效應，其機制可能通過抑制NF-κB信號轉導通路的活化，進一步誘導膠質瘤細胞凋亡所致[30]。王中華[31]報道，雷公藤甲素可逆轉肺癌A549/DDP細胞多藥耐藥性，提高腫瘤細胞藥物敏感性，抑制藥物外排，降低細胞MDR1和LRP表達，其機制可能與抑制Akt磷酸化水平，下調NF-κB啟動子活性有關。

3 對心肌的保護機制

心肌對雷公藤甲素具有較高的敏感性，較長期服用雷公藤甲素對大鼠心臟具有毒性作用[32]。但近年來有研究證實，雷公藤甲素還有心肌保護的作用。心肌肥大是高血壓、冠心病、慢性心衰等多種心血管疾病的共同生理病理過程，同時也是心血管類疾病的高發病率和高死亡率的獨立危險因素，其發病機制除傳統的神經-內分泌因素外，還與細胞因子網絡失衡和炎癥免疫反應異常密切相關。小劑量雷公藤甲素能明顯改善異丙腎上腺素所致的小鼠心肌肥大，減少心肌受損程度。張海港[33]報道，雷公藤甲素能抑制H9c2細胞肥大反應，減輕小鼠心肌肥大和心肌纖維化，其作用與其抑制細胞周期抑制因子CDKN1a表達，糾正α-MHC、β-MHC平衡失調有關。在心肌細胞肥大反應過程中細胞周期調節因子p21呈現先升高后降低再升高的表達規律，雷公藤甲素能通過抑制p21的mRNA及其蛋白質表達起到抗心肌肥大作用[34]。叉頭框轉錄因子(Fox)家族能夠調控心肌細胞的增殖分化及功能，Foxp3能抑制免疫細胞的活化并阻滯其向心肌組織遷移，減少心臟間質的炎細胞浸潤和細胞因子分泌，改善AngⅡ或高血壓所致的心肌損害和隨后發生的心肌肥大。雷公藤甲素能夠上調心肌組織Foxp3和CD4表達，下調TGF-β1，進而調節免疫應答，糾正α-MHC和β-MHC表達失衡，降低血清中的BNP和cTnI含量，減輕心肌損傷[35]。

心肌細胞的凋亡和Fas/FasL的陽性在病毒性心肌炎的發展中發揮著重要作用。雷公藤甲素和常用治療病毒性心肌炎利巴韋林一樣具有通過抑制Fas/FasL蛋白的表達，減緩心肌細胞凋亡，達到抑制病毒性心肌炎從而保護心肌細胞的作用[36]。雷公藤甲素還能通過抑制ERK1/2的磷酸化及降低TGF-β1的表達、抑制NF-κB通路的活化來發揮非特異性免疫調節作用，從而減輕大鼠心肌組織的炎性反應、心肌纖維化，延緩心室重構的發展，對糖尿病大鼠的心肌組織具有保護作用[37]。

4 對腦神經元的保護作用

4.1 對腦缺血再灌注神經元的保護作用 近年來研究表明，免疫炎性反應在慢性腦缺血(CCI)所致的認知功能障礙中發揮重要作用。因此，雷公藤甲素的抗炎、免疫抑制作用，不僅在類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病方面有較好的療效，還對鼠腦缺血-再灌注損傷有抗炎保護作用[38]。這一作用可通過顯著下調轉錄因子N F-κB等表達的影響，降低CO X- 2和iNOS 表達,抑制炎性反應，抑制星形膠質細胞活化，減少細胞凋亡，促進損傷模型中神經細胞存活而實現[39]。還可通過上調PI3K/Akt通路抗炎抗凋亡通，同時,其對PC12細胞缺氧模型同樣具有抗凋亡作用,且0.4ng/ml可作為有效給藥劑量用于日后TP治療相關研究[40]。

4.2 對帕金森病和阿爾茲海默病的神經元保護 阿爾茨海默病(AD)的免疫炎癥病理過程非常復雜。神經細胞凋亡被認為是AD中神經元大量丟失的主要原因之一，一氧化氮合酶(iNOS)及其產物NO在AD的慢性免疫炎癥病理過程中起重要作用，可通過多種途徑損傷神經元。離體和在體實驗表明β淀粉樣蛋白(Aβ)可誘導神經細胞凋亡，是AD發生和發展的關鍵性因素[41]。雷公藤內酯醇可以抑制Aβ誘導的大鼠海馬iNOS的表達，對AD大鼠海馬神經氈突觸超微結構的損傷有一定的改善作用[42]。黃濤波等[43]實驗顯示，Aβ可下調大鼠海馬神經細胞Bcl- 2蛋白的表達，促使細胞色素c的釋放，激活線粒體凋亡途徑，促使神經細胞凋亡。雷公藤甲素能增加AD模型大鼠海馬神經細胞Bcl-2蛋白表達、減少細胞色素C的釋放，抑制神經細胞的凋亡，從而提高阿爾茨海默病模型大鼠學習記憶能力。黃小林等[44]研究發現，AD患者大腦皮質膽堿能纖維大量，Aβ沉積激活星形膠質細胞引起的炎性反應可能是Aβ所致膽堿能纖維損害的機制之一。雷公藤甲素能抑制Aβ誘導的星形膠質細胞的活化，減少細胞因子等炎性介質的釋放，從而減輕Aβ所致的大腦皮質膽堿能纖維損害，改善大鼠的學習記憶能力[44]。

4.3 對癲癇的神經元保護 癲癇是各種原因引起的神經元同步化異常放電所致的突然性、反復性、短暫性的運動、感覺、意識及自主神經等功能異常的腦部疾病。雖然癲癇的發病機制與帕金森、AD相似，但關于雷公藤甲素對癲癇的治療機制，目前國內外少見報道。有研究認為，癲癇為離子通道疾病，諸多離子通道在調節神經元興奮方面有著重要的作用。電壓門控鉀離通道kv1．1蛋白表達減少主要引起發作性共濟失調，導致神經元在中樞及外周均高度興奮性，進而誘導神經細胞凋亡，導致癲癇部分發作。李亞偉等[45]通過頸內皮下注射海人酸(KA)建立實驗性癲癇大鼠模型，經雷公藤甲素干預后kv1．1蛋白表達增加，大鼠神經元細胞凋亡減少，為癲癇的治療開辟了新道路。該研究推測，雷公藤甲素可能為一種鈣離子通道開放劑。

磷脂酰肌醇-3羥基激酶(PI3K) 蛋白可通過調節神經元TSC1、TSC2、P-mTOR 等表達參與難治性癲癇的病理機制，PI3K/Akt/mT0R信號通路與癲癇大鼠神經元損傷和修復關系密切，而雷公藤內酯可能通過上調神經元PI3K/Akt/mTOR信號蛋白來實現對KA誘導癲癇大鼠海馬神經元的保護作用[46]。

雷公藤甲素對神經元的保護作用機制遠遠不止于此，研究報道，TP可通抗氧化應激反應，抑制谷氨酸毒性和鈣離子的超負荷、促進神經營養因子的產生，上調BDNF mRNA 的表達，增加神經生長因子NGF mRNA和蛋白的表達水平等提高神經元的存活及修復。

5 抗移植排異作用

以環孢菌素移植是移植后抗排異的主要藥物，但該藥大劑量使用時常損傷肝、腎功能，而小劑量又不足以起到抗排異效果。雷公藤甲素可以用于移植抗排異。竇勃等[47]報道，雷公藤甲素可以降低雞同種異體肌腱移植中的免疫排斥反應，增強肌腱愈合強度，減輕肌腱粘連程度，當其分子機制尚未闡明。

雷公藤甲素的生物活性豐富，受其影響的生化反應數目龐大且范圍極廣。如其抗炎活性即可在治療類風濕關節炎方面發揮效應，同時可發揮腎保護、心肌保護及神經元的保護作用。其作用的廣泛性同時也反映了其治療效應缺乏靶向性，毒副作用較大，因此未來的研究重點應圍繞如何優化其分子結構以增強其治療的靶向性。作為一種新型的免疫抑制劑，雷公藤甲素在治療免疫類疾病中，集類激素樣作用和免疫調節作用于一身，兼具緩解癥狀及病情雙重作用，既可作為激素藥單獨使用，又可以與西藥免疫抑制劑聯合應用，具有良好的應用前景。在抗腫瘤的治療上，即可單獨發揮抗腫瘤效應，又可與現有化療藥物產生協同效應，或逆轉腫瘤對化療的耐藥性，從而提高治療效果，值得深入研究和探索，進一步推廣其臨床應用，從而造福廣大患者。在神經元保護及心肌保護的研究方面，相關的報道較少，進展較為緩慢，應為相關研究人員廣為關注。雷公藤甲素能快速從胃腸道吸收，但吸收并不完全；經口服和靜注后，藥物體內廣泛分布， 但體內消除較緩慢；對機體的消化系統、循環系統、泌尿系統、生殖系統及免疫系統等都有比較嚴重的毒性，大大影響了其的開發利用，如何保持其生物活性，降低其不良反應，使其能夠更廣泛應用于臨床顯得更為迫切，這就需利用現代藥學科技手段對雷公藤甲素進行減毒增效，或改變劑型，或結構修飾等。雷公藤甲素通過多方多途徑發揮治療作用，相信隨著其分子機制研究的深入及減毒增效研究的進展，臨床合理用藥的日漸成熟，雷公藤甲素將在抗移植排斥、保護神經元、保護心肌方面有廣闊的發展空間，在治療類風濕關節炎、腎保護方面，或可研制出針對性特效藥物。

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050051 石家莊市，河北省人民醫院藥學部(靳會欣、龐國勛);中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥劑科(趙彩霞)

趙彩霞，050081 中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥劑科；

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2017-02-21)