以共濟失調為首發癥狀的Miller-Fisher綜合征一例并文獻復習

錢雪琴，石向群

(蘭州軍區蘭州總醫院神經內科，甘肅 蘭州 730050)

以共濟失調為首發癥狀的Miller-Fisher綜合征一例并文獻復習

錢雪琴，石向群

(蘭州軍區蘭州總醫院神經內科，甘肅 蘭州 730050)

Miller-Fisher綜合征；空腸彎曲菌；GQ1b抗體；丙種球蛋白

1932 年，Colher首先報道了眼外肌麻痹、腱反射消失和共濟失調形成的三聯征，并認為其是吉蘭一巴雷綜合征(Guillain-Barre綜合征，GBS)的一種變異型；1956年，Miller-Fisher再次報道了3例類似的病例，此后的文獻中將此三聯征定義為Miller Fisher Syndrome(MFS)。目前，大多數學者認為MFS為急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經炎(GBS)的變異型類型或特殊類型，臨床診療工作中較為少見。2017年1月我科收治1例以共濟失調為首發癥狀的MFS患者，現對其臨床資料進行回顧性分析并結合文獻復習，以提高對本病的認識和診治水平。

1 病例簡介

患者男性，60歲，因“間斷頭暈3 d，加重伴行走不穩2 d”于2017年1月9日收入院。病前有少量飲酒史。既往患有“糖尿病、膽囊切除術、闌尾切除術、美尼爾病”等病史。入院查體：生命體征平穩。心肺腹查體未見明顯異常。專科查體：舌肌纖顫，閉目難立征陽性，雙上肢腱反射較弱，雙下肢腱反射消失，病理反射陰性。余神經系統查體未見明確局灶陽性異常表現。2017年1月10日腦脊液化驗：腦壓135 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，外觀無色清亮，白細胞計數12×106/L、葡萄糖6.13 mmol/L、腦脊液蛋白542.0 mg/L，同期血糖6.3 mmol/L；2017年1月19日復查腦脊液化驗：腦壓85 mmH2O，外觀無色清亮，白細胞計數4×106/L、葡萄糖5.31 mmol/L、腦脊液蛋白669.0 mg/L、同期血糖6.6 mmol/L；隨機血糖9.66 mmol/L；糖化血清蛋白2.8 mmol/L；血脂分析：甘油三脂3.06 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.69 mmol/L；尿常規：葡萄糖++；肝腎功、電解質、心肌酶譜、肝炎系列、輸血前檢查、維生素B12、葉酸無異常。頭顱MR+MRA：(1)雙側額頂葉皮層下白質脫髓鞘改變(輕度)；(2)顱腦MRA血管成像未見明顯異常。頸部血管超聲提示：雙側頸總動脈內-中膜略增厚，彩色血流及頻譜多普勒檢查未見明顯異常。頭顱TCD提示：腦動脈硬化。四肢肌電圖檢查未見異常。入院后給予丙種球蛋白，劑量為0.4 g/(kg·d)連續靜脈輸注3 d，同時使用甲鈷胺、維生素B1片、胞磷膽堿治療，患者頭暈、行走不穩癥狀逐步消失，于2017年1月20日康復出院。

2 討論

2.1 MFS的病因和發病機制 目前研究提示MFS是GBS的一種變異型，為急性炎性脫髓鞘性病變，主要累及部位為動眼神經、滑車神經、外展神經的節旁髓鞘及脊神經節。其病因和發病機制尚不明確，可能為急性感染誘發的免疫炎癥反應。有學者認為前驅癥狀為腹瀉者與空腸彎曲菌(Campylobacter Jejuni，CJ)有關、上呼吸道感染者與流感嗜血桿菌有關。超過2/3的患者發病前4周內有呼吸道或胃腸道感染史，曾發現的前驅感染病菌包括空腸彎曲菌(CJ)、EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)和人類免疫缺陷病毒(HIV)、肺炎支原體(Mp)等。本例患者發病前未出現明顯的前驅感染癥狀，僅有少量飲酒史，飲酒是否會誘發此類疾病的發生，目前尚無循證醫學的證據支持，還是由于飲酒所致機體抵抗力降低合并感染后誘發？近年來，國內外有文獻報道在GBS病例中有CJ感染證據者為15%～91%，特別是以腹瀉癥狀為前驅感染的患者[1]。CJ屬于革蘭陰性桿菌，主要化學成分為脂多糖或脂寡糖，與GBS相關的多種CJ亞型所含糖脂成分與人類神經細胞膜上的神經節苷脂具有相同的抗原決定簇，由此引起免疫交叉反應，影響線粒體功能，激活雪旺氏細胞MAP激酶途徑的活化[2]，攻擊自身的外周神經而致病。80%～90%的MFS患者血清中可檢測到抗GQ1b抗體[3]，其在發病急性期達到高峰值，發病3～4周后，隨臨床癥狀的恢復抗體滴度逐步轉陰[4]；然而腦脊液(CSF)中的GQ1b抗體較血清中的抗體出現較晚，是否意味著GQ1b抗體并非神經損傷的直接作用因子？因為其腦脊液水平與病程不匹配。但也有研究報告MFS患者血清中的GQ1b抗體的沉積部位與特定的臨床表現有關，以肢體對稱弛緩性癱瘓及腱反射消失為主要表現的GQ1b抗體多沉積在脊神經；以眼外肌麻痹為主要表現的GQ1b抗體則集中在動眼神經、滑車神經、外展神經的節旁區[5]。MFS患者動眼神經、滑車神經、外展神經和脊神經節中抗GQ1b抗體含量豐富，這種分布特點可能是MFS患者眼肌麻痹、共濟失調和腱反射減低的關鍵。近年也發現這種活性氧物質由受損神經元的線粒體快速產生，并且其觸發施旺細胞中MAP激酶途徑的活化，神經電生理研究也顯示MFS患者中神經肌肉傳導異常可能也與GQ1b抗體參與有關，其導致神經肌肉接頭的傳播功能障礙，可能是MFS的病理生理學特征[6]。血清抗GQlb抗體對診斷MFS具有特異性[7]，其敏感度比腦脊液蛋白細胞分離更高，可用于MFS的診斷。最近也有文獻發現MFS患者抗谷氨酸脫羧酶(GAD)的抗體滴度較高，而GQ1b抗體為陰性[8]。

2.2 臨床特點 MFS為感染后自身免疫性疾病，發病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驅癥狀，急性起病，主要臨床表現特點：眼外肌麻痹、減反射減弱或消失、共濟失調三聯征，可有輕度的四肢肌力減弱[9]。臨床表現：復視、眩暈、行走不穩或四肢麻木無力等非特異性表現，也可伴隨突眼、眼球脹痛[10]、面神經麻痹[11]、味覺減退[12]、構音障礙等[13]顱神經受損表現，可能的病理機制是GQ1b抗體在中樞和外周神經上普遍表達的結果。但并非所有的患者均可出現典型的三聯征，本例患者不伴有眼肌麻痹，但存在舌肌纖顫，不排除遲發型運動神經元或腦干病變，需在復查及隨訪過程中再次完善神經電生理及頭顱MR檢查。

2.3 腦脊液檢查 研究發現幾乎所有MFS患者均存在蛋白-細胞分離現象，但需注意在病程的不同階段陽性率不同，第1周約25%，隨著病程發展陽性檢出率逐漸增加，第2和3周分別為71%和84%[14]。此例患者發病1周未出現腦脊液蛋白-細胞分離現象，于第3周時出現，與上述循證醫學證據相一致。

2.4 神經電生理檢查 通常認為MFS的神經電生理檢查結果表現為感覺神經動作電位波幅下降、傳到速度減慢；腦神經受累則出現面神經CMAP波幅下降；運動神經和肌電圖檢查常無明顯異常。但近年也有文獻報道MFS肌電圖表現為運動及感覺神經同時受累，感覺神經動作電位下降，傳導速度減慢不明顯[15]。但需注意GBS發病1周內肌電圖檢查結果一般正常，2周以上異常率較高，4周左右異常率可高達90%以上。此例患者在入院一周內完成肌電圖檢查，未見明顯異常，多考慮為病程發展所限，與上述研究結果相一致，需在之后的復查及隨訪過程中進一步復查。

2.5 影像學檢查 以前認為MFS常累及周圍神經系統較少累及中樞神經系統，因此需行頭顱MR明確顱內情況，但近年文獻報道MFS患者亦可見中樞神經系統受累，腦干和小腦是MFS中最常見的中樞神經系統受累位點，尤其是顱神經[16]，個別患者可見腦白質受累[17]，與Bickerstaff腦干腦炎(BBE)相似，為中樞神經系統和周圍神經系統都受累的連續性疾病譜[18]，且BBE患者血清中亦可見GQ1b抗體[19]，與MFS、GBS等可能屬于同類疾病譜[20]，歸為抗GQ1b抗體綜合征[21]。兩者的主要區別在于MFS主要以周圍神經損傷為主，而BBE則以中樞神經系統受損為主。此例患者頭顱MRI檢查僅有輕度白質脫髓鞘改變，不伴有意識障礙和腱反射活躍等中樞神經系統受累體征，故不考慮BBE，診斷為MFS。

2.6 診斷 結合患者急性起病，主要臨床表現為頭暈、行走不穩，查體可見雙下肢腱反射消失，腦脊液檢查呈蛋白-細胞分離，給予丙種球蛋白(IVIG)及B族維生素治療后患者上述癥狀消失，參考2010年中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南MFS診斷標準該患者明確診斷為MFS[21]。但對于那些臨床癥狀不典型的MFS患者，上述診斷標準無法做出診斷，但2014年GBS分類專家組對GBS和MFS提出了新的分類和診斷標準，該診斷標準通過核心臨床特征、核心臨床特征注解及支持特征的描述，將BBE加入其中，引入了GBS譜系疾病這個概念22]。

2.7 鑒別診斷 MFS首先需與其臨床表現極為相似而且有相同的免疫學發生機制的BBE鑒別。還需與腦干卒中，肉毒中毒或重癥肌無力(MG[23]、急性共濟失調及糖尿病Fisher綜合征等相鑒別。

2.8 治療 MFS的治療措施主要包括對癥支持治療、免疫治療及營養神經。(1)對癥支持治療：作為GBS的變異型，MFS與GBS的死因一致，主要為呼吸肌麻痹所致的呼吸衰竭、球麻痹引起的誤吸、自主神經功能異常引起的心臟呼吸驟停、下肢靜脈血栓所致的肺栓塞及肺部感染等。因此對于危重的MFS患者應密切監測脈搏、心率、血壓等基本生命體征及肺功能、吞咽功能等重要項目，必要時盡早胃管飲食加強腸道營養并預防窒息及吸入性肺炎的發生；一旦發生呼吸心跳驟停，立即進行機械輔助通氣及相應的處理措施。(2)免疫治療：①丙種球蛋白(IVIG):IVIG對細胞免疫及體液免疫均有抑制作用，其可阻止GQlb抗體與GQlb在體外結合產生抗原抗體反應、破壞神經結構和功能，并抑制補體的激活和神經肌肉接頭的損傷，早期使用可以加速病情恢復，尤其對于發病2周內嚴重的GBS，IVIG可以加速病情恢復(A級推薦，Ⅰ級證據)[24]。侯慧清等認為IVIG可通過增強CD4+T細胞活化增殖調節免疫、抑制CD8+殺傷性T細胞(CD8+CTL)活化增殖、抑制CD19+B細胞活化減輕抗體對自身神經組織破壞等機制治療MFS[25]。IVIG的常用劑量為 0.4 g/(kg·d)，連續治療3～5 d，早期予以IVIG滴注對緩解癥狀、改善預后具有重要意義；也有文獻報道可將IVIg總劑量2 g/kg在2 d內按1 g/(kg·d)給予，但其效果是否較5 d內給予0.4 g/(kg·d)更有利，目前仍不清楚[26]；②血漿置換(PE)：PE與IVIG具有相似的臨床療效，以前認為PE是治療GBS的首選方法，可在短期內快速清除患者血漿中的抗體、免疫復合物、補體等成分而發揮治療作用，推薦方案為2周內交換5倍的血漿量，1次/隔日，越早應用效果越好；也有人認為MFS為自限性疾病，血漿置換并不影響其好轉速度，且血漿置換需特殊儀器、價格較高、操作復雜，僅能在有條件的醫院進行，在基層醫療機構較難開展；③激素：可抑制免疫及炎癥反應，減輕神經水腫，還可促進周圍神經再生，但有臨床研究發現其對GBS無效，且副作用較多，對其治療效果仍存在爭議，也有學者認為當IVIG不能控制臨床癥狀時可使用激素[27]。文獻報道約有10%使用IVIg或血漿置換治療的患者，會在病情初步改善或穩定后再次惡化，也就是出現治療相關的波動(TRF)，這些TRF通常發生在治療開始后的8周內[28]。聯合或延長的免疫治療不是更有效目前尚未經證實。(3)營養神經：B族維生素可營養神經促進神經再生，可用于MFS的輔助治療。2010年中國GBS診治指南也推薦有條件者盡早應用IVIG及PE，經濟條件或醫療條件限制者可使用糖皮質激素，并配合營養神經和康復治療。此例患者入院后積極予以IVIG及B族維生素治療，明顯好轉出院。

2.9 預后 MFS為一種感染后的自身免疫性疾病，為自限性疾病，多數預后良好[29]。臨床癥狀多在起病后1～3個月消失，6個月后很少遺留神經功能缺損癥狀。王志麗等[30]收集了67例MFS和32例BBE患者比較了免疫調節治療對兩組患者癥狀改善及預后的影響，并得出免疫治療措施對MFS患者的病程及預后無顯著影響，可能與該病的具有較好的自然病程有關。

綜上所述，此例以共濟失調為首發癥狀的患者明確診斷為MFS，遺憾的是缺乏血清學的證據及肌電圖結果進一步確證上述診斷。通過該例患者的研究我認為MFS是感染后自身免疫性疾病，發病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驅癥狀，急性起病，典型三聯征不一定同時出現，可行腦脊液、血清學、神經電生理及頭顱MR檢查與BBE等鑒別，明確診斷后可予以IVIG及B族維生素治療，對于危重患者應密切觀察，及時機械輔助通氣及相應的處理挽救患者生命。

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R442.8

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1003—6350（2017）20—3422—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.053

石向群。E-mail：shixq_2003@163.com

2017-04-06)