口腔黏膜下纖維性變治療進展

楊晨希，翦新春，潘英瑜，邱仁娜綜述 杜永秀審校

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院·海南省口腔醫學中心口腔黏膜病科1、牙體牙髓病科2，海南 海口 570208)

口腔黏膜下纖維性變治療進展

楊晨希1，翦新春1，潘英瑜2，邱仁娜1綜述 杜永秀1審校

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院·海南省口腔醫學中心口腔黏膜病科1、牙體牙髓病科2，海南 海口 570208)

口腔黏膜下纖維性變是一種慢性進行性具有癌變傾向的口腔黏膜疾病。本文通過回顧近年國內外口腔黏膜下纖維性變治療方面文獻，對其治療方法的研究進展進行綜述。

口腔黏膜下纖維性變；治療；研究進展

口腔黏膜下纖維性變(oral submucous fibrosis，OSF)是一種慢性進行性具有癌變傾向的口腔黏膜疾病。目前研究已證實，OSF僅發生于有咀嚼檳榔習慣的人群中，且咀嚼檳榔頻率越高，其患病率越高[1]。海南作為我國檳榔的最大原產地，嚼食檳榔在本地居民中十分普遍，流行病學調查顯示OSF平均發病年齡呈年輕化趨勢[2]。OSF主要臨床癥狀為口腔黏膜漸進性出現白色病損，口黏膜灼痛感，張口受限，唇舌麻木等。部分病變范圍累及更廣，出現吞咽困難、耳鳴耳聾，個別患者甚至發生癌變，嚴重損害了患者的身心健康[3]。自OSF于1952年被報道發現，治療OSF及預防其癌變一直是國內外研究的熱點。目前學術界對于OSF的診斷標準已有較為一致的認識，但對于OSF的治療尚未形成統一的意見。現將其治療方法的研究進展綜述如下：

1 藥物治療

OSF藥物治療的目的在于通過藥物降低局部病變組織的免疫炎性反應。近年來國內外關于OSF藥物治療的研究文獻日益增多，糖皮質激素作為治療OSF傳統藥物，在此不詳述，本文著重介紹蘆薈、姜黃素等潛在的輔助治療藥物。

1.1 蘆薈 蘆薈已在研究中被發現具有調節免疫、抗炎、抗氧化和抗腫瘤的特性。Anuradha等[4]將74例OSF患者隨機分為兩組。A組患者外用蘆薈凝膠涂患處，配合口服果汁，治療持續3個月。B組患者予為期6周的局部注射氫化可的松和透明質酸酶，配合口服抗氧化劑3個月。研究結束時對患者張口度、口腔灼痛感、舌體活動度等進行了評估，所有研究參數差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，兩組患者臨床反應相似。Singh等[5]實驗證明，依據蘆薈的鎮痛效果配合張口訓練治療OSF，在改善張口度、減輕燒灼感、提高頰黏膜柔軟度方面能取得更好的療效。因此，蘆薈是一種治療OSF的有效藥物，在達到同樣療效的前提下對比其他治療手段，蘆薈治療具有簡單、溫和、安全等優點，但臨床上仍需要大樣本量的長期隨訪研究。

1.2 ω-3多不飽和脂肪酸 ω-3多不飽和脂肪酸已被報道具有抗炎的特性。Raizada等[6]采用隨機單盲對照試驗設計。A組在病損區內注射地塞米松1.5 mL和透明質酸酶1 500 IU，每2周一次，持續6周。在隨后3個月注射安慰劑。實驗組前6周給予和B組一樣的治療方案，隨后在病灶區注射ω-3多不飽和脂肪酸，每日3次，每次注射1 g，持續3個月。6個月后隨訪，B組患者相較于A組口腔燒灼感明顯降低。

1.3 透明質酸酶 透明質酸酶是能使透明質酸產生低分子化作用酶的總稱，通過抑制成纖維細胞的活性，避免纖維蛋白原積聚，改善張口度。作為一種重要的藥物擴散劑，透明質酸酶同時能夠降低細胞間質的黏性，促進局部積貯的血液或滲出液加快擴散而利于藥物吸收[7]。James等[8]對患者采用局部注射地塞米松1.5 mL，透明質酸酶1 500 IU，鹽酸利多卡因0.5 mL，每2周一次，4周為一個療程。在9個月的隨訪中，患者張口度增加，口腔灼痛感和口腔潰瘍發作頻率明顯降低。長期臨床觀察表明聯合使用糖皮質激素和透明質酸酶效果比這兩種藥物單獨使用效果更好。Alora Veedu等[9]在一項隨機雙盲臨床實驗中同樣也證實了這一觀點。

1.4 煙酸占替諾 煙酸占替諾作為一種血管擴張劑，可作用于小動脈、平滑肌及毛細血管，擴張血管，改善病變區域微循環，降低周圍血管的阻力。Singh[10]將60例OSF患者分為兩組。A組病變區域行局部注射煙酸占替諾，每兩周注射1次，4個月為一個療程。B組則在病損區域注射生理鹽水。在每次復診時記錄患者的張口度、頰黏膜質地、伸舌程度及口腔燒灼感的改變。療程結束后，兩組對照，A組患者的各項臨床中癥狀都得到明顯改善。

1.5 丹參 作為一種活血祛瘀藥，丹參具有抗氧自由基損害，抑制血管內皮細胞凋亡；抗血小板聚集，降低血液黏度；減少炎癥因子生成等藥理作用。翦新春等[1]對127例OSF患者病變區域行局部注射曲安奈德和丹參酮注射液，每周注射一次，10次為一個療程，每注射10次后間歇30 d。在3個療程后分別于12、24和36個月對患者的開口度及雙頰由灰變紅面積的大小進行評估，統計學處理實驗數據發現曲安奈德和丹參酮注射液聯合注射能使各期OSF患者病變區域毛細血管數量增加，黏膜色澤由灰變為紅，張口度顯著增加。

1.6 姜黃素 目前研究證實檳榔堿通過產生大量氧自由基導致細胞DNA損傷，從而誘發癌變。而姜黃素作為擁有廣泛藥理作用的根莖提取物，可通過清除自由基和增加抗氧化酶活性實現其抗氧化作用。Hazarey等[11]報道，患者在口服姜黃素含片并輔以張口器訓練3個月后，張口度改善大于3 mm，關于進食辛辣食物及一般食物的VAS評分分別平均減少64分和77分。Srivastava等[12]給患者口服在甘油中混合1 g羅勒和1 g姜黃的制劑。每天口服3～4次，治療療程為一個月。隨訪結果顯示患者張口受限和灼痛感有所改善。

1.7 胎盤提取物 Shah等[13]臨床觀察25例OSF患者，根據治療方案將其分A、B兩組，A組選擇胎盤提取物和地塞米松聯合用藥，B組選擇透明質酸和地塞米松。結果顯示經治后兩組患者的張口度和口腔灼痛感的改善程度無明顯差異。

1.8 中醫治療 現代中醫學認為纖維化疾病起因在于血瘀。OSF是由于患者先天稟賦不足，后天失養，加之嗜食辛辣燥熱之物，局部溫熱邪火郁積，引起局部血氣瘀滯，病損形成。故中醫學觀點認為，OSF的治療應以疏肝活血為治療原則。楊新軍等[14]使用柴胡、川穹、生黃芪、藏紅花、茵陳、知母、白花、赤芍、蛇舌草、丹參、當歸、甘草、生地黃12味中藥組成的方劑。治療組36例OSF患者每日服用一劑，對照組32例患者口服維生素E 50 mg/次，每日2次；維生素A2.5萬U/次，每日3次。1個月為一個療程，兩個療程后觀察結果顯示：經治后治療組全血黏膜、血漿黏度、纖維蛋白原明顯改善(P＜0.05)。治療組總有效率為88.89%，對照組總有效率為62.50%，治療組療效優于對照組(P＜0.05)。

1.9 中西醫結合治療 李軼等[15]對玉泉湯治療OSF進行了臨床研究，該方由花粉、白花、蛇舌草、麥冬、黃芪、葛根、太子參、烏梅、生地、甘草、丹參組成，有益氣生津之效。將84例患者隨機分為中藥治療組44例和常規治療組40例。常規治療組在病損區黏膜下注射強的松注射液5 mL加2%利多卡因，每次注射4個位點，每點注射1 mL，每周1次；同時維生素E 100 mg，1次/d；口服維生素A 2.5萬U，1次/d。中藥治療組在常規組治療基礎上加服玉泉湯。每天一劑。4周為一個療程，一個療程后觀察效果。中藥治療組總有效率為84.09%，常規治療組總有效率為62.5%(P＜0.05)。同時兩組比較治療后癥狀改善情況及患者血清中IL-6水平降低程度，中藥治療組均優于常規治療組(P＜0.05)。該研究結果并提示中藥可能是通過改變OSF患者血清IL-6水平而起療效。

2 高壓氧治療

高壓氧治療即患者在高于一個大氣壓的環境中吸收100%氧的過程。Kumar等[16]指出高壓氧治療不僅有細胞的調控作用，同時通過調控各種細胞因子和轉錄因子在細胞和分子水平發揮促進血管生成及抗炎的作用。因此高壓氧治療能從根本上改善OSF局部存在的缺血、缺氧及營養障礙。趙暉等[17]給予患者煙酸胺片、葉酸、維生素E膠丸、維生素A、維生素C片口服治療，同時配合高壓氧治療OSF，每次90 min，治療壓力2 ATA，1次/周。在接受至少8次高壓氧治療后患者的進食疼痛，口干等癥狀均有緩解，病損區黏膜質地變軟，彈性增強，張口度顯著增加。蔣校文等[18]通過設計隨機臨床實驗表明高壓氧具有促進局部注射丹參和確炎舒松療效的作用。

3 外科手術治療和物理療法

OSF患者的手術治療包括切除病損區纖維條索和移植物修復創面。Lambade等[19]選擇20例張口度小于16 mm的OSF患者，通過手術治療改善張口度，術區采取頰脂墊修復缺損。患者術后服用營養劑和抗氧化劑，隨后進行6個月的積極張口訓練。術后2年間定期隨訪發現，患者張口受限癥狀有明顯好轉，咀嚼能力和對常規食品耐受能力顯著增強。頰脂墊組織在術后歷經長達5～7周的快速上皮化時間，具有良好的功能性和美觀性。頰脂墊可以有效地應用于口腔黏膜下纖維化的手術。缺點是由于它本身屬于分葉狀的脂肪組織，延展性具有一定的局限。Lambade等[20]對20例OSF患者采用了鼻唇溝皮瓣修復缺損。所有患者術后均使用營養補充劑和抗氧化劑，并嚴格執行張口練習。術前及術后評估患者的張口度、咀嚼功能、美容效果；定期隨訪2年，患者張口受限明顯改善，咀嚼效率顯著增加，口外瘢痕輕微，患者接受度良好。所有病例均無面神經損傷，供皮區未出現病變。唯一的缺點是口內毛發生長，這是由于移植區組織呈持續降低黏膜化的趨勢。Soh等[21]對15名OSF患者均經過相同術式后并行皮片移植，術后維持使用聚乙烯支架治療，平均隨訪9.8個月，術前開口度平均為12.9 mm，術中平均開口度為37.9 mm，術后1周的平均開口度為35.8 mm。6個月后隨訪，平均開口度為33 mm。術中選擇不同的術式和移植材料，成功率也不盡相同。Kamath[22]通過檢索國際上關于OSF手術治療的56篇文章。其中包括了995個手術治療的案例，從選擇該手術方式的原因、手術方案、平均隨訪期和術后療效等方面進行回顧分析。發現案例中鮮有對照臨床試驗，大多數是對小樣本量患者進行外科手術的隨機試驗，且隨訪時間普遍較短。手術方式的選擇幾乎取決于術者的偏好。

4 展 望

綜上所述，雖然目前國內外針對OSF的研究文獻眾多，但多數臨床研究存在病例數較少、觀察時間不足以及缺少隨機對照雙盲設計等問題。目前OSF的發病機制尚未明確，治療OSF的出發點仍是改善患者已存在的張口受限、口腔進食刺激痛、口腔黏膜僵硬等體征。OSF的治療首先要求患者完全戒除咀嚼檳榔的習慣，禁食煙酒、辣椒等刺激物。在多學科交叉尤其是中西醫結合治療的基礎上采用多種藥物、多種療法聯合治療。張口度小于20 mm并且治療后無明顯改善的患者，可通過手術治療改善張口度。由于外科手術只是單純切除了病損的纖維條索，無法從根本上阻止張口受限復發。因此無論采取何種術式改善張口度，術后應要求患者嚴格執行張口訓練以防止復發。

[1]翦新春,鄭廉,朱蓉,等.曲安奈德和丹參酮注射液治療口腔黏膜下纖維化的效果評價[J].中華口腔醫學雜志,2015,9(5):ZE01-4.

[2]杜永秀,孫冬業,翦新春,等.咀嚼檳榔種類與口腔黏膜疾病的流行病學調查分析[J].華西口腔醫學雜志,2016,34(4):391-394.

[3]陳謙明.口腔黏膜病學[M].3版.北京:人民衛生出版社,2008:122-124.

[4]Anuradha A,Patil B,Asha VR.Evaluation of efficacy of aloe vera in the treatment of oral submucous fibrosis—a clinical study[J].Oral Pathol Med,2017,46(1):50-55.

[5]Singh N,Hebbale M,Mhapuskar A,et al.Effectiveness of aloe vera and antioxidant along with physiotherapy in the management of oral submucous fibrosis[J].IContemp Dent Prac,2016,17(1):78-84.

[6]Raizada MK,Sable DM,Chowdhery A,et al.Omega 3:a novel treatment agent in oral submucous fibrosis:a pilot study[J].Oral Pathol Med,2017,46(6):439-442.

[7]吳穎芳.口腔黏膜下纖維性變的治療研究進展[J].中國實用口腔科雜志,2015,4(2):76-80.

[8]James L,Shetty A,Rishi D,et al.Management of oral submucous fibrosis with injection of hyaluronidase and dexamethasone in grade III oral submucous fibrosis:A retrospective study[J].Int Oral Health,2015,7(8):82-85.

[9]Alora Veedu R,Balan A,Sankar SP.A randomized double-blind,multiple-arm trial comparing the efficacy of submucosal injections of hyaluronidase,dexamethasone,and combination of dexamethasone and hyaluronidase in the management of oral submucous fibrosis[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2015,120(5):588-593.

[10]Singh U.Efficacy and safety of intralesional xantinol nicotinate in the treatment of various stages of oral submucous fibrosis[J].J Clin Diagn Res,2016,10(10):ZC34-ZC37.

[11]Hazarey VK,Sakrikar AR,Ganvir SM.Efficacy of curcumin in the treatment for oral submucous fibrosis-A randomized clinical trial[J].J Oral Maxillofac Pathol,2015,19(2):145-152.

[12]Srivastava A,Agarwal R,Chaturvedi TP,et al.Clinical evaluation of the role of tulsi and turmeric in the management of oral submucous fibrosis:A pilot,prospective observational study[J].J Ayurveda Integr Med,2015,6(1):45-49.

[13]Shah PH,Venkatesh R,More CB,et al.Comparison of therapeutic efficacy of placental extract with dexamethasone and hyaluronic acid with dexamethasone for oral submucous fibrosis—A retrospective analysis[J].J Clin Diagn Res,2016,10(10):ZC63-ZC66.

[14]楊新軍,李蓬.疏肝活血方治療口腔黏膜下纖維性變療效分析[J].中國醫藥導報,2009,6(13):117-118.

[15]李軼,盧惠冰,彭植鋒,等.玉泉湯對口腔黏膜下纖維性變的療效及其作用機制[J].廣東醫學,2016,37(14):2188-2189.

[16]Kumar MA,Radhika B,Gollamudi N,et al.Hyperbaric oxygen therapy—A novel treatment modality in oral submucous fibrosis:A review[J].J Clin Diagn Res,2015,9(5):ZE01-ZE04.

[17]趙暉,王燕秋,陳衛民.高壓氧在口腔黏膜下纖維性變治療效果觀察[J].臨床口腔醫學雜志,2016,32(6):346-348.

[18]蔣校文,魯坤,張號,等.高壓氧治療促進局部丹參和確炎舒松注射治療口腔粘膜下纖維性變的研究[J].口腔醫學研究雜志,2015,31(2):156-159.

[19]Lambade P,Dawane P,Thorat A.Efficacy of buccal fat pad in the surgical management of oral submucous fibrosis:a prospective study[J].Oral Maxillofac Surg,2016,20(2):167-170.

[20]Lambade P,Meshram V,Thorat P.Efficacy of nasolabial flap in reconstruction of fibrotomy defect in surgical management of oral submucous fibrosis:a prospective study[J].Oral Maxillofac Surg,2016,20(1):45-50.

[21]Soh CL,Muthusekhar MR.Treatment of oral submucous fibrosis using split skin graft and a polyethylene stent:a prospective study[J].J Maxillofac Oral Surg,2015,14(2):370-373.

[22]Kamath VV.Surgical interventions in oral submucous fibrosis:A systematic analysis of the literature[J].J Maxillofac Oral Surg,2015,14(3):521-531.

R781.5

A

1003—6350（2017）20—3376—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.034

海南省自然科學基金（編號：817381）

杜永秀。E-mail：1547620093@qq.com

2017-03-21)