放射性核素治療骨轉移瘤的研究進展

趙靜婷，陳志豪，李欣，盛夢超，陳永佳，沈磊，李柳炳，董啟榕

(蘇州大學附屬第二醫院骨科，江蘇 蘇州 215004)

放射性核素治療骨轉移瘤的研究進展

趙靜婷，陳志豪，李欣，盛夢超，陳永佳，沈磊，李柳炳，董啟榕

(蘇州大學附屬第二醫院骨科，江蘇 蘇州 215004)

骨轉移瘤性骨痛是晚期癌癥患者疼痛中最常見的一種，表現為典型的神經病理性疼痛，它顯著降低了患者的生存質量，導致嚴重的軀體障礙，包括高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等。以減輕骨痛癥狀為目的內放射治療成功的保護了患者骨骼功能及完整性。常用于臨床的放射性核素包括89Sr、89SrCl2、153Sm、153Sm-EDTMP、223Ra、223RaCl2、186Re、188Re、186Re-HEDP及188Re-HEDP，不同核素療效差異有統計學意義。影響骨轉移瘤射線相關性治療療效及生存預后的因素包括治療模式及劑量、聯合二膦酸鹽或RANKL抑制物、膠合劑塑形、結合抗阻力訓練以及PEEK運用于治療等。評價療效及生存預后的標準主要有EORTC QLQ-BM22與QOL，以及包括腫瘤原發位點、起始的疼痛強度、治療總劑量、骨骼轉移瘤的局限化等在內的臨床預測因子。

骨轉移瘤；放射性核素治療；生存質量；神經病理性疼痛

骨轉移瘤所致骨痛是癌癥患者最常見的一種慢性疼痛[1-3]，它顯著降低了患者的生活質量，并導致嚴重的身心障礙包括高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等[4，5]。骨痛的控制在臨床實踐中較為棘手，常用綜合治療包括：止痛劑、激素治療、二膦酸鹽、內照射放療及全身放射藥物治療[6-11]。轉移性脊髓壓迫癥被視為骨科急癥，發生于5%～10%癌癥患者的病程中[12-13]。以放射性核素治療為代表的射線相關性治療，在骨轉移瘤的治療及骨痛的控制中發揮著重要作用。

1 用于骨轉移瘤治療的放射性核素

不同放射性核素的療效有顯著差異，其療效預期及評估目前傾向于按其在顯像接收裝置中成像的射線種類進行臨床療效的平行比較及縱向預后測算分析。據此，可按其物理特性分α、β及γ放射性粒子[14-15]。在比較了多種放射性核素對患者生命預期值的影響，及核素本身的物理特性如組織穿透深度和半衰期后，得出了用177Lu治療微小型骨轉移瘤并發性骨損傷，而用188Re治療中度至較大范圍骨損傷療效最佳的結論[16-18]。而在實驗室研究及臨床流行病調查中，得到普遍動物實驗及病例跟蹤調查分析證實，并廣泛用于臨床治療實踐的放療性核素主要有89Sr，153Sm，223Ra，186Re和188Re。

1.189Sr和89SrCl289Sr是一種單純β射線放射性核素，僅0.01%γ射線放射率，平均能量達580 keV，半衰期為50.5 d，在軟組織內平均穿透率為2.4 mm。但在運用其進行治療時，89Sr易轉變為其同位素88Sr或86Sr，影響治療粒子的純度及療效。為達同等療效，需要人為控制至足夠劑量，使治療成本明顯提高，但療效顯著降低[19-20]。大量以人群為基礎的臨床人口統計學分析證實，從89Sr進行放射治療至骨痛緩解所需平均時間約2～3周，此療效的持續時間約6個月。此種放療核素的毒性通常表現為一過性的白細胞及血小板計數的降低。

89S的二氯化物(89SrCl2)是一種可溶性89Sr化合物，在體內類似其鈣類似物，能迅速從血中清除，直接作用于其無機鹽骨質靶向位點[21-23]。成骨性骨轉移瘤更易從血中攝取成骨原料，故來源于前列腺癌和乳腺癌的成骨性骨轉移瘤對此敏感度更高。美國FDA從1993年起正式批準89SrCl2運用于治療骨轉移瘤[24]。89SrCl2主要用于減輕患者骨痛癥狀。靜脈注射后，其取代鈣離子被吸收入骨羥基磷灰石結晶，而后被腎(80%)及腎外(20%)途徑代謝排出[25]。毒副作用為一過性白細胞及血小板減少的骨髓抑制。通常，血小板較放療前減少約30%，此效應在放療后12～16周表現最為明顯。而白細胞減少的程度因人而異。在報道的放療起效時間中，最早為3 d，最常見的為2～3周，疼痛緩解平均持續3～6個月[26]。大量的臨床病例報道中，25%骨轉移瘤患者的鎮痛療效無法持久，而5%～20%患者的疼痛癥狀可完全消失且不再復發。研究數據顯示，89SrCl2也可抑制骨轉移瘤新發病灶的比率，阻止病程進展，但無法明顯提高患者的生存預期。

1.2153Sm和153Sm-EDTMP153Sm相較89Sr而言來源廣泛，主要來源于核反應中的熱力學中子捕捉反應，且一定條件下轉為其同位素的可能性不高，因而純度較好，可在目標位點聚集[27]。但其半衰期較短，限制了其從產生位點到治療部位的轉運，使得治療過程必須控制在極短時間，以防其過早失效。

153Sm的乙二胺四亞甲基膦酸(153Sm-EDTMP)，對骨組織有著較好親和性，1997年開始被Cytogen公司用于治療骨轉移瘤性骨痛[28]。在骨轉移瘤患者體內的吸收率約為注射劑量的50%～65%，可在骨損傷處富集，濃度達正常骨組織的5倍以上。在放療8 h后，可被腎臟完全清除，注射5 h后，血液中僅不超過1%的殘留量[29]。治療后1～4周內起效，且持續約2至17周。副作用微的骨髓毒性，白細胞及血小板的計數暫時性降低約10%～40%，6～8周后恢復正常[30-31]。

1.3223Ra和223RaCl2223Ra發射出α粒子，組織穿透性較低，這相較于β粒子而言，造血系統毒性較小。自然條件下，223Ra可由其母核衰變而來，但實際臨床運用中，必須人工合成。223Ra在其衰變中發出4個平均能量5.7MeV的α粒子，其親骨性高，將高濃度粒子非選擇性照射于骨組織表面，即可準確投射入靶向治療位點。與β粒子相比，α粒子每單位路徑放射出的能量高達其1 500倍，這一高能量賦予了粒子可控性性的骨細胞毒性。但這種高能特性也給正常骨組織帶來無法準確預估的損傷風險。Rambaldi等[32]用223Ra治療骨痛性骨轉移瘤患者，每千克用量50 KBq，每4周一次。每次治療前后都要記錄的參數有：PSA和ALP值、疼痛數據值評分、體力狀況ECOG評分標準下的體力表現、相似性治療以及毒副作用情況。治療前及一個月后記錄全身骨顯像。結果顯示，所有患者PSA升高，ALP值降低，體力狀態提高，大部分患者可以耐受223Ra放療，癥狀控制及生活質量的提高明顯。

223Ra的二氯化物(223RaCl2)可以模擬鈣離子的特性而競爭性被骨組織攝取濃聚，注射1 h后骨骼吸收達峰值。靜脈注射后，其血漿清除率極快，總骨吸收率約為注射劑量的40%至60%。據大量臨床病例報道，223RaCl2的骨痛緩解作用最大達71%，常于治療2周后顯現[38]。目前尚無明確證據顯示治療后2年內會有明顯的毒副作用。223RaCl2是美國FDA批準的第一個常規運用于臨床實踐的α放射性化療粒子[33]，有較強的鎮痛療效，能有效提高患者的生存預后。

1.4186Re，188Re和186Re-HEDP，188Re-HEDP186Re是β及γ粒子復合物，最大β放射量僅1.07 keV，而γ放射量為137 keV，因而適用于運用γ顯像。其可在核反應堆也可以在粒子回旋加速器里產生。在188 W/188Re制造設備中，186Re可無需運載體協助而自動分離出來，這使得其較易獲得[34]。然而，這種188 W/188Re制造設備在全世界范圍內實現的案例也極為有限，故這一優勢目前只停留于理論水平。

186Re羥基乙基二膦酸(186Re-HEDP)在72 h后約70%被腎臟清除。與153Sm-EDTMP類似，其在瘤體骨損傷靶點處的富集濃度遠高于正常骨組織。在報道的臨床病例中，70%～80%的患者僅有輕微或一過性骨髓抑制，疼痛緩解于放療后1～3周，骨轉移瘤患者的186Re-HEDP最大耐受劑量為2 405 MBq(65 mCi)，同時伴以血小板減少癥為表現的劑量抑制性毒性[35]。188Re-HEDP和186Re-HEDP在治療后有著相似的療效及毒副作用。

2 骨轉移瘤療效及生存預后的影響因素

2.1 治療模式及劑量 多重隨機試驗和有關指南已經證實，單次放療可以有效緩解疼痛，保障生命質量，作用同多次治療[36]。此外，單劑量治療對患者更便捷，其缺點在于治療頻率較高。大量臨床實驗已經證實，單次劑量8 Gy的治療可有效提高患者單次治療療效。復合性骨轉移瘤的定義不一，但通常都包括已存在的骨折、繼續骨折進展的趨勢、相關的軟組織損傷或神經損傷如脊髓壓迫癥。目前無統一標準，但大部分骨轉移瘤放射治療指南的作者都傾向于推薦不可逆性已發或進展性再發型復合性骨轉移瘤患者進行單次或是多次治療，而不推薦進行外科手術[44]。

目前世界上已有有大量的研究團隊報道了他們有關單次治療的實際使用率，但由于目前對復合性骨轉移瘤的發生率知之甚少，很難甄別這些研究報道的比率的確切可信度[45]。其中，相當一部分團隊旨在確定在以人群為基礎的治療項目中復合性骨轉移瘤的比例，以此來指導評估單次治療的使用率[46]。有臨床實驗報道[37]，接受放療的患者中，治療方案包括用5 Gy或6 Gy放療2、3或4次，以及標準化的2 Gy放療23次。結果顯示，治療后患者平均生命預期為70周。其中，標準化放療方案的完全反應率從77.4%減為47.9%，而各4、3、2次連續劑量為6.5 Gy放療的完全反應率從64.4%減為47.9%。因而，治療方案與疼痛復發率之間無明顯關系。

對復合性骨轉移瘤患者，8 Gy每周2次放療可耐受，且無明顯副作用。Alexandra治療轉移性脊髓壓迫且生存期短的患者，用單劑量的8 Gy放療，記錄疼痛狀態和括約肌控制，疼痛緩解的評估依據國際骨轉移瘤一致性工黨指南，記錄脊髓的骨折和不穩定狀況。結果顯示，放療患者的生命預期適度延長，但軀體不適不可避免。單劑量8 Gy對生命預期有限的患者來說可視為一種選擇。

2.2 聯合二膦酸鹽或RANKL抑制物 二膦酸鹽可以抑制腫瘤骨的成骨活性，通過選擇性與骨代謝旺盛的位點結合，抑制骨的吸收活性，同時促進成骨細胞的分化，促進骨的形成與修復。多重安慰劑實驗證實，這些效應可有效降低來源于骨轉移瘤的惡性高鈣血癥、病理性骨折及脊髓壓迫癥等的發生。其副作用較溫和，包括低燒、關節痛及初次治療24 h內的暫時性疼痛加劇。其潛在危險是可誘發腎衰[39-40]。

動物實驗顯示單純運用放療不能有效保護骨質量及強度，會造成不可避免的損傷，并有骨折風險。而如果結合二膦酸鹽或核因子κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑，則可有效降低放療對骨質和骨強度的副作用。但在患者身上進行實驗時，這種作用并未能成功被證實。不管是單純放療還是放療聯合運用二膦酸鹽或RANKL抑制物都使得骨密度明顯增加，因而人體實驗目前無法證實這種提高確實是因為在治療中加入了二膦酸鹽或RANKL抑制物[41]。因而目前還未有充足證據顯示加入二膦酸鹽或RANKL抑制物是否真的對人體有效。

2.3 聯合膠合劑塑形 骨轉移瘤的診治應該基于以下不同要素的結合：臨床評價、CT、MRI及核醫學證據。Daidone等[42]在CT引導下對12例患者共12處骨損傷進行放療，總劑量為20～30 Gy，隨后立即進行膠合劑注射。所有患者治療后疼痛緩解。疼痛的緩解程度用可見相似性評分來估計，3個月之后記錄到疼痛評分的顯著減少，且沒有明確的毒性作用。數據顯示多技術相結合治療多發性骨轉移瘤的有效性。放療結合膠合劑塑形能有效骨轉移瘤患者的骨痛癥狀，并有效提高其生活質量。

2.4 結合抗阻力訓練 作為放療同時進行的輔助性手段，常需比較抗阻力訓練和被動性物理治療對骨存活率的療效區別。Harald等[43]進行隨機試驗，60位患者被隨機分為；兩組，A組為阻力訓練組，B組為被動性物理治療組，每一組有30例患者接受放療。用Kaplan-Meier存活量值估計患者的存活率，用Wald測試來評價病理性骨折，原發性腫瘤位點、Karnofsky體力狀態、骨轉移瘤發生位點、轉移瘤數目等對預測腫瘤未來趨勢的重要意義。結果兩組之間沒有骨存活率的顯著差異，因而，對脊柱旁的肌肉進行有指導性的阻力訓練，在一定程度上對放療的預后生存率差異無統計學意義。

2.5 PEEK運用于治療 聚醚醚酮(PEEK)構成的放療材料置架，與其他結構相比，提高了脊柱治療劑量的劑量分布效率。這保障了在脊柱轉移性瘤體病灶位點處實現更高效劑量的集中照射，同時不增加脊髓毒性，減少治療損傷性骨折的發生及對椎體的進一步壓迫性癥狀[44]。

3 骨轉移瘤療效及生存預后的評價標準

3.1 EORTC QLQ-BM22與QOL 歐洲癌癥治療研究組所做的骨轉移瘤患者生存質量調查問卷(EORTC QLQ-BM22)，適用對象為骨痛性骨轉移瘤患者接受癥狀緩解性放療后的療效及預后評估。而治療的主要目的是減輕疼痛，提高患者的生存質量(QOL)。QOL是一個多角度評價健康狀況的優勢指標，涉及到物理、情感、社會、功能、性別和精神等多領域[45]。依據生活質量問卷調查，例如EORTC QLQ-BM22及QLQ-C15-PAL等，可精確地綜合評估患者在放療后對于其生活質量的主觀感受。

3.2 治療療效的臨床預測因子 腫瘤原發位點、起始的疼痛強度、放療總劑量及骨骼轉移瘤的局限化等，都是骨轉移瘤放療敏感性的臨床預測因子。Bychkova等[46]分析640例癥狀性骨轉移瘤接受前列腺癌外放射治療(EBRT)的療效。原發腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、惡性黑素瘤、肉瘤、類癌，及腎、結腸、膀胱、甲狀腺、子宮等處腫瘤。骨轉移瘤后有明顯的脊柱及骨盆損傷。治療區域的病理性骨折在脊柱骨轉移瘤發生率為72.3%，在長骨為22.2%。以四分制計算，平均疼痛值為2.2，且由類癌轉移來的疼痛明顯較輕。治療方案包括用5 Gy或6 Gy劑量放療2、3或4次，及標準化的2 Gy放療23次。結果顯示，不同組完全反應率及平均療效時間可依據腫瘤原發性位點、起始的疼痛強度、放療總劑量及骨骼轉移瘤的局限化情況等進行分組歸類。

綜上所述，骨是晚期癌癥尤其是原發于乳腺癌、前列腺癌和肺癌的常見轉移位點，僅次于肝和肺。骨轉移瘤常有明顯癥狀，60%～70%的患者發生骨痛[47-48]。骨轉移瘤會導致神經病理性損傷，特點為在一定區域內組織損傷，并致神經結構的受壓。由于惡性腫瘤的侵襲性擴張及神經系統的可塑性，這種損傷可能來自于對神經結構的壓迫。典型的神經病理性疼痛包括燒灼感、針刺感、射擊樣、或電休克樣異常感覺。此疼痛常與感受器、運動功能或自主性功能失調有關[49-50]。癥狀緩解性放療能有效治療癥狀性骨轉移瘤，單次及多次放療都可有效緩解非復合性骨轉移瘤的疼痛癥狀。內射線放療減輕患者痛苦，保護骨骼功能及完整性。患者的癥狀緩解性放療應在臨床標準、生命預期及生活質量的指導下進行。

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Research progress in radionuclide therapy for bone metastasis.

ZHAO Jing-ting,CHEN Zhi-hao,LI Xin,SHENG
Meng-chao,CHEN Yong-jia,SHEN Lei,LI Liu-bing,DONG Qi-rong.Department of Orthopedics Surgery,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,Jiangsu,CHINA

Neuropathological pain is the most common symptom for advanced bone metastasis,including burning,stabbing,shooting or electric shock-like sensations.It significantly decreases the patient’s quality of life and is associated with comorbidities,such as hypercalcemia,pathologic fractures and spinal cord compression.There are several particles used in the radiotherapy:89Sr,89SrCl2,153Sm,153Sm-EDTMP,223Ra,223RaCl2,186Re,188Re,186Re-HEDP and188Re-HEDP.The influential factors affecting the therapeutic efficacy and survival prognostic factors of bone metastases include pattern or dose of the radionuclide therapy,bisphosphonates or RANK ligand inhibitors,cementoplasty,resistance training and PEEK.EORTC QLQ-BM22 and QOL,as well as other predicting factors such as tumor primary site,initial pain intensity,total dose of treatment,limitations of bone metastases are used to evaluate the effect and the profound expectation.

Bone metastasis;Radionuclide therapy;Quality of life;Neuropathological pain

R738.1

A

1003—6350（2017）20—3371—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.033

江蘇省高校自然科學研究面上項目(編號：16KJB320009)；蘇州市科技局醫療衛生應用基礎研究(編號：SYS201626)；蘇州大學青年教師自然科學基金(編號：SDY2015A19)

李柳炳。E-mail：andylidan@163.com

2017-03-20)