鈣離子激活的氯離子通道蛋白TMEM16A 在女性生殖系統中的研究進展

吳開林 綜述 謝青貞 審校

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，湖北 武漢 430060)

鈣離子激活的氯離子通道蛋白TMEM16A 在女性生殖系統中的研究進展

吳開林 綜述 謝青貞 審校

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，湖北 武漢 430060)

作為鈣離子激活的氯離子通道(CaCCs)分子基礎的跨膜蛋白16A(TMEM16A)分布于人體多種組織器官中，對許多生理和病理過程具有重要意義。近年來，對TMEM16A在女性生殖系統中分布和作用的研究逐漸增多，比如參與子宮平滑肌的收縮、影響卵巢顆粒細胞雌激素的合成以及調節卵母細胞的形態等，這些都提示了TMEM16A在女性生殖系統中的生理重要性?，F本文將就TMEM16A在女性生殖系統各方面的最新研究進展進行綜述。

鈣離子激活的氯離子通道；跨膜蛋白16A；女性生殖系統

鈣激活氯通道(calcium-activated chloride channels，CaCCs)是一類受細胞內鈣離子調節的氯離子通道，早于20世紀80年代便由Miledi在非洲爪蟾卵母細胞中發現[1]，因其參與許多生理和病理過程而備受關注。然而，人類當時只是從功能層面認識到了這種類型氯離子通道的存在，對其分子基礎的認識經歷了將近三十年的艱難探索，直到2008年才最終被確定。三個獨立的團隊分別采用不同的研究方法都證明了跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A，TMEM16A)是CaCCs的分子基礎[2-4]。自此之后，這個領域進入了一個非常活躍的階段，有大量文章發表強調TMEM16A在我們身體中的重要性，比如跨上皮離子轉運、平滑肌收縮、神經元興奮性調控、傷害感受、嗅覺生理、視覺光傳導以及細胞增殖等[5]。近年來，對TMEM16A在女性生殖系統中分布和作用的研究逐漸增多，比如參與子宮平滑肌的收縮、影響卵巢顆粒細胞雌激素的合成以及調節卵母細胞的形態等，這些都提示了TMEM16A在女性生殖系統中的生理重要性。因此，本文將就TMEM16A在女性生殖系統各方面的最新研究進展進行綜述。

1 TMEM16A的結構和功能

TMEM16A屬于“未知功能的跨膜蛋白16”家族10個成員中的一種(TMEM16A-K，但不包括TMEM16A-I)。TMEM16家族蛋白通常含有800～1 000個氨基酸殘基，定位于細胞質膜或細胞器膜上，涉及離子運輸、磷脂爬行以及調節其他膜蛋白等功能，而其中的一些成員已演變為純通道功能，例如TMEM16A和TMEM16B。因為陰離子通道(Anion)功能和推測含有8個(Octa)跨膜片段，TMEM16家族蛋白也被稱為anoctamin(ANO1-10)。盡管如此，但是并不能確定所有TMEM16家族蛋白都具有離子通道的功能[4]。TMEM16A蛋白含有8個跨膜結構域，并且氨基(-NH2)和羧基(-COOH)末端都在膜內。其中跨膜區段1～4和7～8的定位是明確的，而跨膜區段4和7之間區域的情況尚存爭議。有研究提出第5和第6跨膜結構域之間的區域只是部分地穿過質膜，從而形成一個折返環結構，這個結構相當于離子通道的孔。但這個折返環模型被另一項研究質疑：所推測的折返環結構的一部分實際上完全地穿過質膜，并形成了第6跨膜結構域[4，6]。TMEM16A作為一個陰離子通道，它的激活嚴格地依賴于細胞內游離鈣離子水平。但通過檢測TMEM16A的一級結構(即蛋白質多肽鏈中氨基酸殘基的排列順序)，并沒有發現存在常見的鈣離子結合位點(例如EF手形結構域)。盡管如此，帶有負電荷氨基酸殘基的多個區域都可能是潛在的鈣離子結合位點，例如第3個細胞內環或EEEEAVK序列等。TMEM16A除了受到細胞質鈣離子的直接調節外，也受到其與鈣調蛋白相互作用的間接調節。此外，磷酸化也可能參與TMEM16A通道的門控和調節[4]。TMEM16A通道能被胞內鈣離子(鈣離子濃度通常在100～600 nM范圍內)激活產生氯離子電流，其也受到膜電位的影響，即正膜電位引發激活電流，而負膜電位引發失活電流，從而產生外向整流的電流-電壓關系。這種影響主要源于膜電位的去極化能夠增強通道對鈣離子的敏感性[2-4]。此外，有研究發現鈣離子對TMEM16A通道也可能具有抑制作用，特別是在鈣離子濃度高達微摩爾級別的情況下。該機制未知，但可能涉及由鈣/鈣調蛋白激酶II所致的磷酸化[7]。TMEM16A通道有著許多可用的藥理調節劑，包括典型的CaCCs阻滯劑(如尼氟滅酸、NPPB、DIDS)、新型的TMEM16A抑制劑(如T16inh-A01、CaCCinh-A01、丹寧酸、丁香酚、苯溴馬隆)以及一種TMEM16A激動劑(Eact)[8-10]。這些藥物除了應用于對TMEM16A通道功能的實驗研究中外，還可能有著廣泛的治療應用，特別是針對TMEM16A所參與到的病理過程。

TMEM16A分布于人體多種組織器官中，對許多生理和病理過程具有重要意義。其中上皮是TMEM16A表達和發揮功能最重要的位置。TMEM16A表達在氣道上皮細胞中，并借助其離子轉運功能調節氣道表面液體水平，這對黏液的水合作用以及移除刺激物和病原體至關重要[11]。在胰腺和唾液腺的腺泡細胞中也發現了TMEM16A的表達。TMEM16A主要參與了這些外分泌腺液體和酶的分泌[12-13]。TMEM16A在腸上皮細胞頂側膜表達和發揮功能，可能是輪狀病毒感染引起的分泌性腹瀉的病理基礎。TMEM16A的另一個表達位點是腎小管。研究表明，TMEM16A是一個促進多囊腎病進展的重要蛋白。TMEM16A還存在于多種組織器官的平滑肌細胞中，與許多病理生理過程相關。在一項研究中，TMEM16A參與了哮喘樣條件下的氣道平滑肌細胞的高反應性[14]。在另一項研究中，自發性高血壓的動脈平滑肌高表達TMEM16A，其可能參與了依賴血管緊張素II的血管重塑[15]。有動物實驗發現，缺氧條件下肺動脈平滑肌細胞的TMEM16A表達上調。依賴TMEM16A的CaCCs活性在肺動脈高壓中也增高。在一些感覺神經元的電生理活動中也有TMEM16A的參與。絕大部分背根神經節的感覺神經元都能檢測到TMEM16A的免疫染色信號，并且背根神經節的CaCCs電流介導了緩激肽引發的急性傷害性疼痛[16]。此外，在嗅覺感受神經元的單纖毛中以及視網膜的光感受器中都能記錄到CaCCs電流[17]。TMEM16A還參與到腫瘤的發生中。在被確認為CaCCs之前，TMEM16A因為在不同類型的腫瘤中高表達，所以也被描述成其他名稱，例如胃腸道間質瘤蛋白(DOG1)、口腔癌過表達蛋白2(ORAOV2)和腫瘤擴增和過表達序列2(TAOS2)[18-21]。TMEM16A位于染色體11q13，該區段是人類腫瘤及相關不良預后發生中最常見的擴增染色體區段之一。現在TMEM16A還被作為某些特定腫瘤的生物標志物[22]。

2 TMEM16A在女性生殖系統中的作用

2.1 在子宮平滑肌中的作用 子宮是一個肌性器官，其肌層甚厚，由成束或成片的平滑肌組成。子宮平滑肌的收縮受激素的調節，其收縮活動有助于精子向輸卵管的運送以及經血的排出，特別是在分娩時子宮平滑肌能對腦垂體后葉產生的催產素發生反應而收縮，這對胎兒的娩出意義重大。而最近，Bernstein等[23]就研究了 ANO1(即 TMEM16A)和 ANO2(即TMEM16B)在子宮收縮活動中的作用。他們用逆轉錄聚合酶鏈反應確定了在人和小鼠子宮平滑肌中ANO1和ANO2的表達。隨后，在小鼠子宮肌層組織中進行ANO1和ANO2的免疫組化染色，進一步確定了它們的蛋白表達。功能性的研究表明選擇性阻滯ANO1和ANO2能夠減少小鼠子宮平滑肌的自發性收縮。此外，ANO1和ANO2通道的阻滯能夠抑制自發性的和激動劑誘導的瞬時內向電流，并消除G蛋白耦聯受體(催產素)所調控的細胞內鈣離子升高。這些發現使ANO1和ANO2成為參與子宮收縮正常生理活動的新通道。同時，阻滯ANO1和ANO2所帶來的強力抑制宮縮的作用提示了我們在體內以ANO1和ANO2為目標可能阻止自發性早產進程中的宮縮作用，這為完成有效的保胎提供了新的潛在治療靶點。

2.2 在子宮內膜癌中的作用 國內兩位學者利用免疫組化方法檢測到了在子宮內膜癌組織中存在TMEM16A的表達，并且子宮內膜癌組織中TMEM16A的表達顯著高于正常子宮內膜組織，與TMEM16A在腫瘤組織中高表達的結論相一致；此外，對子宮內膜癌樣本不同病理特征的研究結果顯示，TMEM16A在組織學分級高的子宮內膜癌組織中表達高于組織學分級低者[24-25]。這些都說明TMEM16A參與了子宮內膜癌的惡變和進展的病理過程，與疾病的發生具有相關性，其機制可能有如下幾種：①TMEM16A通過激活ERK1/2和cylinD1信號通路促進腫瘤細胞增殖[4]；②TMEM16A可能調節EGFR和CAMK II兩條途徑影響下游MAPK、AKT以及SRC信號通路的表達，進而影響腫瘤細胞的增殖和凋亡[26]；③有關子宮內膜癌的信號通路研究表明雌激素可以通過細胞膜受體快速激活子宮內膜癌的MAPK通路[27]，因此TMEM16A也可能通過激活MAPK信號通路參與子宮內膜癌的發生發展過程；④也有研究認為TMEM16A并非通過細胞增殖促進腫瘤發展，而是其過表達導致腫瘤細胞本身形態改變，進而影響腫瘤細胞粘附能力，促進腫瘤擴散、脫離和浸潤[28]。

2.3 在輸卵管平滑肌中的作用 輸卵管在受精過程中有著重要作用，其主要通過管壁平滑肌的收縮來完成對卵子和精子的運輸。Huang等[11]在研究不同組織的平滑肌后，發現在輸卵管的平滑肌中TMEM16A有顯著的表達。一個早期的研究表明前列腺素F2α(PGF2α)能夠導致輸卵管肌層的收縮增加，其機制可能在于PGF2α能夠激活磷脂酶C(PLC)-IP3通路和Ca2+動員，這些又能夠激活CaCCs，進而引起膜去極化和電壓門控鈣通道的開放[29-30]。由此，我們可以推測作為CaCCs分子基礎的TMEM16A可能參與輸卵管平滑肌的收縮。此外，有報告稱在小鼠輸卵管平滑肌中記錄到了慢波，它來源于一群專門的起搏細胞——Cajal間質細胞(ICCs)，是引起輸卵管肌層收縮的重要電信號[31]。Dixon等[32]研究了由Tmem16a編碼的CaCCs在輸卵管慢波形成中的作用。他們通過逆轉錄聚合酶鏈反應證實了在輸卵管的所有部分都存在Tmem16a的轉錄表達。電生理研究顯示兩種藥理特性不同的氯離子通道阻滯劑“9-蒽甲酸”和“尼氟滅酸”都能夠引起膜電位超極化，減少慢波的持續時間，最終抑制起搏點活動。其中，“尼氟滅酸”還能夠抑制輸卵管肌層中Ca2+波的傳播。在Tmem16a-/-小鼠中能夠觀察到輸卵管慢波活動從一開始就不能發展起來。這些結果都說明了TMEM16A對輸卵管ICCs的起搏點活動是必需的。

2.4 在卵巢顆粒細胞中的作用 卵巢顆粒細胞能夠產生雌激素，對維持卵泡正常發育以及調節雌性生殖系統的結構和功能有著重要的作用[33]。一些早期的研究發現鈣離子依賴的氯離子電導在雞和人的顆粒細胞(GCs)中存在，并可能參與甾體類激素的合成[34-37]。有研究證實卵巢顆粒細胞中表達一種氯離子通道——囊性纖維化跨膜轉運體(CFTR)，它可以通過放大FSH刺激的芳香化酶的表達量進而促進雌激素的合成，其機制主要是以HCO3-依賴的瀑布式反應激活核內腺苷酸環化酶來促進芳香化酶的合成[38]。而最近，Sun等[39]也發現了同樣作為氯離子通道的TMEM16A在小鼠卵巢顆粒細胞中的表達。在新鮮分離的GCs上用膜片鉗可以檢測到一個外向整流的鈣離子激活的氯離子電流，并且這個電流能被TMEM16A的選擇性抑制劑T16Ainh-A01完全阻斷。在卵巢GCs中抑制TMEM16A的表達或者使用T16Ainh-A01后能夠促進GCs中雌激素的合成；而使用選擇性激動劑Eact后，雌激素的合成被抑制。此外，還發現在卵巢GCs中由TMEM16A調節的ERK1/2的磷酸化可以負性調節芳香化酶的表達，而芳香化酶是雌激素合成的關鍵酶。因此，ERK信號通路的激活很可能就是卵巢GCs中TMEM16A下調雌激素合成的機制。在小鼠的動情周期中可以觀察到卵巢GCs中TMEM16A的表達水平在發情前期和發情期顯著升高，在發情后期和發情間期表達量明顯下調。在孕馬血清促性腺激素(PMSG)誘導卵巢GCs中TMEM16A表達量上調以后，TMEM16A表達量在隨后的hCG注射后再一次顯著增加。這些現象都說明，在發情前期和發情期，卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)都可以顯著上調TMEM16A的表達量，提示它可能參與了LH峰后的排卵過程。在脫氫表雄酮(DHEA)誘導的小鼠多囊卵巢綜合征(PCOS)模型的卵巢中，TMEM16A的表達量顯著下降，這說明了TMEM16A可能與異常排卵有關。這些研究為卵泡發育和排卵調節的分子機制提供了新的思路。

2.5 在卵母細胞中的作用 兩棲動物的卵母細胞表現出各種各樣的離子電導特性，對Na+、K+、Ca2+和Cl-具有選擇性，并被不同機制所激活，如電壓改變、機械刺激或細胞內鈣離子濃度的變化[40]。卵母細胞的陰離子通道包括鈣離子依賴的氯離子通道，如bestrophins和TMEM16A，以及電壓依賴的氯離子通道/轉運體，如ClCs。在非洲爪蟾中，當卵母細胞受精后幾乎馬上產生一個快速的防止多精受精反應，這就來源于由TMEM16A介導的CaCCs受刺激后引起一個瞬時外向電流，導致細胞膜電位去極化，這能防止進一步的精卵融合[41-42]。TMEM16A除了在蛙類卵母細胞中的防止多精受精作用，還在最近Courjaret等[42]的研究中展示出調節卵母細胞形態的新功能。共聚焦成像的結果顯示TMEM16A會增加卵母細胞微絨毛的長度，這個是依靠TMEM16A連接到ERM蛋白和細胞骨架蛋白實現的。微絨毛的延長反過來就擴大了細胞膜的表面積。值得注意的是，TMEM16A的這個新作用是不依賴于它的離子通道功能的。卵母細胞的成熟與內吞作用介導的微絨毛減少有關，這一過程對第一極化上皮的形成至關重要，而第一極化上皮可導致囊胚腔的形成。因此，TMEM16A塑造細胞膜的作用可能在卵子發生的過程中有一定的參與。此外，考慮到TMEM16A在富含微絨毛的不同上皮廣泛表達以及ERM蛋白和細胞骨架蛋白的功能保守性，這些發現對上皮微絨毛的調節具有巨大的啟示作用，有可能轉化到多數上皮中。

3 展 望

綜上所述，在女性生殖系統中，TMEM16A蛋白的生理特點、生理作用以及與女性生殖系統疾病病理聯系的研究都已取得了顯著進展。當前的研究表現出了TMEM16A蛋白在女性生育過程中的潛在功能，這將為今后不孕不育方面的治療提供新的靶點和途徑。同時，我們也應該考慮到由于人類組織取材的困難及倫理學限制，這些研究大部分都是建立在動物模型基礎之上的，對人體TMEM16A缺乏深入的研究，尚有很多問題亟待解決，如：在妊娠狀態的子宮中，TMEM16A能否調控子宮平滑肌的收縮；TMEM16A在人正常子宮內膜中的表達是否隨月經周期發生動態變化；PCOS患者的卵巢顆粒細胞中TMEM16A的表達是否下調等。未來的研究仍需在TMEM16A與女性生殖系統某些生理過程的關系和調節機制以及特異性阻斷和激活藥物方面進行大量深入的探索。隨著研究的不斷增多，人們對TMEM16A的認識也將更加全面。

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Research progress of calcium-activated chloride channel TMEM16A in female reproductive system.

WU Kai-lin, XIE Qing-zhen.Reproductive Medicine Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Transmembrane protein 16A(TMEM16A),the molecular basis of calcium-activated chloride channels(CaCCs),is distributed in various tissues and organs of human body and has important significance in many physiological and pathological processes.In recent years,study on distribution and function of TMEM16A in female reproductive system has gradually increased,such as the contraction of uterine smooth muscle,the synthesis of estrogen in ovarian granulosa cells and the regulation of oocyte morphology,all of which suggest the physiological importance of TMEM16A in female reproductive system.This article will review the latest research progress of TMEM16A in the female reproductive system.

Calcium-activated chloride channels(CaCCs);Transmembrane protein 16A;Female reproductive system

R711

A

1003—6350（2017）20—3360—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.030

國家自然科學基金（編號：81471456）

謝青貞。E-mail：qingzhenxie@hotmail.com

2017-02-16)