心血管藥物應用于治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

位印 綜述 彭智 審校

(廣東醫科大學附屬醫院整形外科，廣東 湛江 524000)

心血管藥物應用于治療嬰幼兒血管瘤的研究進展

位印 綜述 彭智 審校

(廣東醫科大學附屬醫院整形外科，廣東 湛江 524000)

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的軟組織腫瘤，其發病機制至今尚未闡明。自報道普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤以來，普萘洛爾已逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。本文綜述了腎素-血管緊張素系統在嬰幼兒血管瘤中的作用，應用于治療嬰幼兒血管瘤的心血管藥物以及其發揮作用的可能機制。

嬰幼兒血管瘤；腎素-血管緊張素系統；心血管藥物

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見的軟組織腫瘤，其發病率為5%～10%[1]。IH典型臨床進展過程是先進入快速增殖期，隨后進入穩定期，繼而在出生后的2～10年內自發緩慢消退，最終消退完成[2]。自2008年，Leaute-Labreze偶然發現普萘洛爾可使增殖期血管瘤消退[3]，至今已逐漸替代皮質類固醇激素成為治療IH的一線藥物。本文將腎素-血管緊張素系統(RAS)在IH中的作用，應用于治療IH的心血管藥物及其發揮治療作用的可能機制作一綜述。

1 β受體阻滯劑

Tan等[4]人口服低劑量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛爾(文獻報道常用劑量為2～3 mg·kg-1·d-1)應用于治療增殖期IH有效且并發癥發生率最小。β受體阻滯劑誘導IH消退機制至今尚未闡明，有多種假說[5]包括：血管收縮[6]、降低血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor)和成纖維細胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2)從而阻止血管新生[7]、誘導增殖嬰幼兒血管瘤內皮細胞凋亡[8]。Itinteang等[9]通過免疫組織化學方法首次證實增殖期IH組織中有腎素-血管緊張素系統(RAS)中的血管緊張素轉化酶(ACE)和血管緊張素Ⅱ受體2(ATIIR2)的表達，而無血管緊張素Ⅱ受體1 (ATIIR1)的表達。進而通過體外增殖期IH組織培養并用0、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、150μg/mL不同濃度血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用后繼續培養，每3 d更換培養液，6 d后細胞計數并進行統計學分析，結果表明血管緊張素Ⅱ可促進內皮祖細胞增殖。間充質干細胞在IH中表達，AngⅡ可刺激間充質干細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)。作者推測高水平VEGF聯合AngⅡ共同促進內皮祖細胞增殖分化。普萘洛爾可阻斷腎小球旁細胞的β1受體而抑制腎素釋放，從而使血管緊張素原轉化的AngⅡ減少，抑制CD34+/VEGFR-2+表達的內皮祖細胞的增殖，并可聯合降低VEGF，促使IH消退[9]。Sulzberger等[10]比較手術切除、普萘洛爾、卡托普利治療IH前后血清腎素、AngⅡ、ACE的變化，發現三種治療可降低腎素、AngⅡ水平，對ACE水平無明顯影響，進一步支持了RAS系統在IH生物學中發揮的作用。

除普萘洛爾外，噻嗎洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾等其他β受體阻滯劑亦有報道應用于治療IH。Chan等[11]局部外用噻嗎洛爾馬來酸鹽凝膠治療淺表IH，24周后，治療組較安慰劑對照組瘤體縮小，顏色有明顯改善且治療組未發現副作用。Rizvi等[12]局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液治療2例大面積毛細血管瘤，治療12個月后體積、顏色明顯消退，說明長期局部應用馬來酸噻嗎洛爾溶液治療淺表大面積毛細血管瘤安全高效。普萘洛爾是脂溶性非選擇性β受體阻滯劑，可透過血腦屏障導致睡眠障礙。一些研究者強調β腎上腺素系統在調控記憶中發揮重要作用，延長普萘洛爾用藥時間可能會導致兒童長期記憶缺失。Pope等[13]初步隊列研究，比較納多洛爾和普萘洛爾的治療效果，在4、12、24周評定兩組效果時發現納多洛爾治療IH效果更好，且減少了睡眠障礙，這可能與納多洛爾的半衰期更長有關。Blanchet等[14]報道了應用醋丁洛爾，選擇性β1受體阻滯劑8～10 mg·kg-1·d-1治療聲門下IH，取得了良好的效果。醋丁洛爾具有心臟選擇作用，理論上副作用較普萘洛爾更少，但需要更多的研究來確定其安全性、有效性。有學者隨機對照應用阿替洛爾和普萘洛爾治療IH，其有效率分別為54%和60%，說明阿替洛爾治療IH效果亦較好[15]。

β受體阻滯劑應用于治療IH的副作用包括低血壓、心動過緩、低血糖、支氣管痙攣、高血鉀、夢魘、胃腸道不適[16]。文獻報道以劑量2～3 mg·kg-1·d-1口服普萘洛爾治療增殖期IH，副作用發生率甚至高達61.2%[17]。Marqueling等[18]綜合41篇文獻進行Meta分析，普萘洛爾平均應用劑量為2.12 mg·kg-1·d-1，約31%的患者出現副作用。Tan等[19]以低劑量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛爾治療增殖期IH有效且并發癥發生率最低，為6.8%?；颊哂盟帒徛鸩皆黾訌亩岣咧委熜Ч?，降低副作用發生率，減少患者治療費用[4]。治療時間平均持續14.2個月，以減少復發[4，19]。

2 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEi)

自IH組織中證實有RAS系統成分存在，心血管藥物治療增殖期IH引起了國內外研究者濃厚的興趣。研究者預想可通過調節RAS系統中的AngⅡ、ACE等可起到治療IH的作用。Tan等[20]報道了應用低劑量1.5 mg·kg-1·d-1(相對應用于心血管疾病治療劑量4 mg·kg-1·d-1)卡托普利(ACEi)治療8例IH患者的前瞻性臨床研究，7例患者IH加速消退，1例患者IH緩慢消退，除1例出現輕微腎臟損害外，余未見副作用，在出生后14個月終止治療，效果良好。卡托普利治療IH的有效性也進一步證實RAS系統在IH生物學中的作用。

然而Christou等[21]回顧性研究中17位IH患者由糖皮質激素治療導致高血壓后應用卡托普利治療，并未見IH消退，卡托普利劑量以及治療時間未見報道。

3 AngⅡ受體阻滯劑(ARBs)

Itinteang等[22]通過體外培養增殖期IH組織，AngI、AngⅡ、AngI和雷米普利(ACEi)、AngⅡ和氯沙坦(AngⅡR1阻滯劑)、AngⅡ和PD123319(AngⅡR2阻滯劑)、CGP42112(AngⅡR2激動劑)分別作用于體外培養IH組織，培養6 d后，體外培養的IH組織切片后經Ki67計數，結果示經AngI、AngⅡ處理后IH組織細胞計數較對照組明顯增多，提示AngI和AngⅡ可促進IH增殖，其增殖作用可被雷米普利、PD123319阻斷，而氯沙坦無此阻斷作用。CGP42112亦具有明顯促增殖作用。研究表明AngⅠ和AngⅡ可促進IH的增殖，AngⅡ可通過作用于AngⅡR2促進IH增殖，提示可通過應用ACEi和ARBs應用于治療增殖期IH。

心血管藥物(β受體阻滯劑、ACEi、ARBs)在抑制細胞生長中發揮重要作用[23]。腎上腺素激動可促進VEGF的產生進而促進腫瘤進展。β腎上腺素受體已證實在多種腫瘤類型中表達，包括結腸癌、肺腺癌、前列腺癌和乳腺癌[24]。Engineer等[25]應用ACEi、ARBs、和β受體阻滯劑治療262位結腸癌患者，發現聯合應用β受體阻滯劑和ACEi/ARBs可阻止腫瘤進展，減少了住院治療，提高了結腸癌患者的存活率。

RAS系統在IH中的作用對IH臨床發生發展過程以及β受體阻滯劑誘導加速IH消退提供了似乎很合理的解釋[9]。AngⅡ可通過AngⅡR2促進IH細胞增殖[22]，卡托普利加速IH消退進一步證實RAS系統在IH中的作用[20]。RAS系統在IH中的發現為IH發生發展以及普萘洛爾等心血管藥物促進其消退的作用機制提供了新的思路。

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Application of cardiovascular drugs in the treatment of infantile hemangioma.

WEI Yin,PENG Zhi.Department of Plastic Surgery,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Infantile hemangiomas(IHs)are the most common soft-tissue tumors in children.The orign and pathogenesis of IHs remain unclear.Since the introduction of propranolol in the treatment of IHs,propranolol has gradually emerged as first-line drug for the treatment of IHS.This article aimes to review the role of the rennin-angiotensin system(RAS)in the biology of IHs,and the potential effects and mechanisms of RAS drugs in the treatment of IHs.

Infantile hemangioma(IH);Renin-angiotensin system(RAS);Cardiovascular drugs

R73

A

1003-6350（2017）04-0621-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.034

2016-06-30)

廣東醫學院建博科技創新團隊一次性資助項目（編號：TD1123）

彭智。E-mail：214408263@qq.com