維生素D與糖尿病的研究進展

祁范范,周慧敏(綜述),周亞茹(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

維生素D與糖尿病的研究進展

祁范范,周慧敏(綜述),周亞茹*(審校)

(河北醫科大學第三醫院內分泌科，河北 石家莊 050051)

糖尿病；糖尿病，妊娠；維生素D

糖尿病是一個全球性的健康問題。據統計，目前全世界糖尿病患病人數高達4.15億，糖尿病已成為危害公眾健康的主要非感染性疾病之一，所引起的慢性并發癥給個人、社會和國家醫療資源帶來了沉重的負擔，不僅嚴重影響患者的生活質量，而且已成為腎衰竭、失明和心腦血管疾病的主要原因。糖尿病患者中絕大多數(≥90%～95%)為2型糖尿病，1型糖尿病僅占5%～10%，其余為特殊類型糖尿病以及妊娠糖尿病。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經紫外線照射后轉化為維生素D3，后者在肝臟中經25-羥化酶羥化生成25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]，繼而通過腎臟1α-羥化酶羥化形成1,25-二羥基-維生素D3[1,25-(OH)2D3]，即維生素D的生物活性形式。維生素D的經典作用是維持鈣磷平衡和正常骨代謝。近年來研究發現，維生素D與2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病的患病風險、血糖控制、并發癥等有關。現就維生素D與糖尿病之間的關系綜述如下。

1 維生素D與2型糖尿病

研究發現維生素D與2型糖尿病關系密切。低維生素D血癥者2型糖尿病的患病率明顯增高。一項薈萃分析定量評估了血清25-(OH)D3濃度與2型糖尿病的關聯，結果顯示25-(OH)D3水平每升高10 nmol/L，2型糖尿病的風險降低4%[1]。人群中血清維生素D水平有季節性的波動，2型糖尿病患者的血糖控制也有季節性變化，冬天血糖控制更差，提示維生素D可能在糖尿病患者血糖控制方面起一定作用。Krul-Poel等[2]的薈萃分析也發現，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，給予維生素D補充治療可以改善血糖控制，明顯降低空腹血糖水平。

維生素D補充治療可減少2型糖尿病的患病率，改善血糖控制，并有益于預防和減少某些糖尿病并發癥(主要是腎病和心血管疾病)。維生素D在2型糖尿病及其并發癥中的可能機制如下。

1.1 胰島素分泌功能 維生素D缺乏可抑制糖尿病患者的胰島素分泌。研究顯示，2型糖尿病患者接受維生素D3治療后，胰島素分泌功能得到改善[3]。動物實驗也觀察到，應用葡萄糖或磺脲類藥物刺激維生素D缺乏的大鼠，其胰島素分泌顯著低于維生素D充足大鼠或維生素D缺乏大鼠補充維生素D后[4]。維生素D可能以2種方式作用于胰島β細胞：增加細胞外鈣離子水平，導致細胞內鈣流入增加，通過非選擇性電壓依賴性鈣通道直接誘導胰島β細胞分泌胰島素；通過介導胰島β細胞鈣依賴性內肽酶的激活將胰島素原轉化為活性胰島素。

1.2 胰島素敏感性/胰島素抵抗 維生素D能夠增加胰島素敏感性，其機制可能與維生素D直接刺激胰島素受體的表達有關。體外研究顯示，將幼稚單核細胞暴露在活化維生素D中，可使編碼胰島素受體的mRNA表達增加；此外，與對照組相比，暴露在活化維生素D中的幼稚單核細胞的葡萄糖轉運速度增加了1.3倍[4]。2型糖尿病患者多體型肥胖，存在胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)是一種核受體家族中的配體激活受體，參與調控機體的糖脂代謝，分為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ 3種亞型，其中PPAR-γ主要調控脂肪細胞的形成和胰島素的信號轉導。Park 等[5]觀察到，維生素D缺乏的糖尿病大鼠脂肪組織PPAR-γ表達減少，后者抑制胰島素信號轉導系統，加重胰島素抵抗。另有研究發現，PPAR-δ能夠調節脂肪組織中的脂肪酸代謝，改善胰島素抵抗[6]，而維生素D能夠直接激活PPAR-δ，從而改善胰島素抵抗。另外，胰島素在外周組織的作用可被血管緊張素Ⅱ抑制，導致胰島素抵抗，維生素D可通過抑制腎素-血管緊張素Ⅱ系統，改善胰島素抵抗。

1.3 VDR基因多態性 維生素D的作用是1,25-(OH)2 D3通過與細胞內維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結合實現的，該激素-受體復合物移位到細胞核后，VDR與激素敏感性靶基因啟動子區域中的特異性應答元件相互作用，調節體內多種基因的表達。VDR在包括胰島β細胞在內的多種組織細胞中表達。VDR基因位于12號染色體長臂(12q13.1)，包括8個編碼蛋白質的外顯子、6個未剪接的外顯子、8個內含子和2個啟動子區域，VDR基因具有高度多態性。VDR 基因多態性與 2 型糖尿病的發生有關。迄今為止，已發現多種VDR基因的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNPs)，研究較為深入的主要有4種：ApaⅠ(rs7975232)、TaqⅠ(rs731236)、BsmⅠ(rs1544410)和FokⅠ(rs10735810)。邵雪景等[7]對南京地區漢族人群進行的病例對照研究發現，ApaⅠ位點的基因多態性與2型糖尿病之間存在相關性，ApaⅠ基因缺失可影響胰島素分泌。侯清濤等[8]的薈萃分析發現， VDR 基因FokⅠ酶切位點與2型糖尿病發病風險相關，具有FokⅠ等位基因f的人有較高的2型糖尿病患病風險。具體機制可能為：存在FokⅠ ff型酶切位點時，編碼的VDR多3個氨基酸,轉錄效率降低1.7倍，推測該VDR不能有效結合維生素D,從而引起胰島素分泌受損。Yu等[9]的薈萃分析也證實，FokⅠ基因多態性是2型糖尿病的危險因素，同時發現BsmⅠ基因多態性與2型糖尿病的發生相關,等位基因B可能是2型糖尿病的易感等位基因。

1.4 炎癥狀態 糖尿病患者存在低強度慢性炎癥，高糖狀態下腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎癥因子表達增加。炎癥途徑的激活可干擾正常代謝，破壞正常的胰島素信號轉導途徑，加重胰島素抵抗。其機制可能與炎癥信號作用下，c-junN末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和κB激酶抑制劑(inhibitor kappa B kinase β,IKK)被激活，導致胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體信號級聯反應有關。此外，人體血漿脂聯素水平降低，也可導致周圍組織對胰島素的敏感性下降[10]。1,25-(OH)2 D3可抑制炎癥因子(TNF-α、IL-6等)的釋放，下調JNK表達，增加脂聯素水平，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11]。

1.5 糖尿病腎病 趙金方等[12]發現，低血清25-(OH)D3水平與2型糖尿病及糖尿病腎病發病有關。葉婷等[13]的薈萃分析顯示，與對照組相比，糖尿病腎病患者補充維生素D制劑3個月及6個月后，24小時尿蛋白定量均顯著降低。研究證實糖尿病患者體內腎素-血管緊張素-醛固酮(rennin angiotensin aldosterone system,RASS)系統激活是導致糖尿病腎病的關鍵因素[14]。維生素D可以降低腎素基因啟動因子的活性, 直接抑制腎素的表達,從而降低血管緊張素Ⅱ水平。此外，腎臟纖維化可導致腎單位不可逆丟失和終末期腎病，維生素D可以抑制轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)的產生,從而減少腎小球的纖維化[15]。

1.6 心血管疾病 心血管疾病是 2型糖尿病患者的主要死亡原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生心血管疾病的風險增加2～4倍。在 2 型糖尿病患者中，25-(OH)D3水平與心血管疾病的發生呈明顯負相關。劉金霞等[16]的研究提示，血清25-(OH)D3濃度降低與2型糖尿病前期的動脈粥樣硬化相關，通過測定25-(OH)D3的濃度可以預測2型糖尿病患者動脈粥樣硬化情況。維生素D可通過改善血管內皮功能、抑制氧化應激損傷等保護心臟功能[17]。2型糖尿病患者維生素D水平偏低，可導致更嚴重的血管鈣化，這可能是2型糖尿病患者心臟代謝疾病風險增加的原因之一。低維生素D水平也與RAAS系統的活化增加相關，后者導致血壓升高，加重心血管疾病。

2 維生素D與1型糖尿病

1型糖尿病是一種多因素自身免疫性疾病，因胰島β細胞分泌功能受損導致血液中的葡萄糖水平增高。1型糖尿病發展過程中，免疫系統不適當地靶向破壞自身的胰島β細胞，導致胰島素產生和分泌功能進行性損傷，并最終造成在診斷1型糖尿病時，功能性β細胞團只殘留10%～30%。瑞典全國糖尿病發病率研究進行的一項前瞻性研究結果顯示，初診時1型糖尿病患者血清25-(OH)D3水平明顯低于正常對照人群[18]。Shen等[19]的研究也表明，1型糖尿病患者的25-(OH)D3水平明顯低于對照組。早期發病的1型糖尿病患者(年齡<4歲)的維生素D水平顯著低于晚期發病的1型糖尿病患者(年齡>4歲)[20]。另有研究表明，懷孕期間及兒童早期補充維生素D能減少1型糖尿病的發病率[21]。維生素D能夠保護胰島β細胞，減少1型糖尿病的患病風險。

此外，研究發現維生素D缺乏與1型糖尿病的急、慢性并發癥相關[22-24]。維生素D缺乏在合并微血管并發癥的1型糖尿病患者，特別是糖尿病腎病患者中更常見[22]。Labudzynskyi等[25]觀察到，維生素D水平與尿微量白蛋白之間存在線性關系，低維生素D水平與糖尿病腎病及其嚴重程度存在關聯。在1型糖尿病患者中，維生素D缺乏組糖尿病酮癥酸中毒的發病率高于維生素D充足組，且維生素D水平越低，酮癥酸中毒發病率越高[24]。

維生素D受體不僅在胰島β細胞上表達，在免疫細胞，包括活化的T細胞，也有表達。維生素D缺乏時，對T細胞的抑制作用減弱，T細胞分泌的趨化因子增加，后者可募集免疫細胞參與對β細胞的自身免疫攻擊。同時，免疫細胞釋放的細胞因子能夠上調胰島β細胞上的表面分子[即組織相容性復合體Ⅰ(major histompatibility complex Ⅰ,MHC-Ⅰ)和MHC-Ⅱ以及黏附分子]表達，促進β細胞與細胞毒性T細胞的相互作用，誘導細胞凋亡。維生素D缺乏的持續進展也伴隨著T細胞增殖活性的受損，調節性T細胞(CD4+)和細胞毒性T細胞(CD8+)的比例失調,補充維生素D可使T細胞的增殖活性和T細胞亞群的比例正常化[25]。1,25-(OH)2 D3還能降低趨化因子[MCP-1、調節活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子、干擾素誘導蛋白10等]和細胞因子(IL-6、IL-15等)的基因表達及分泌水平，減少β細胞MHC-Ⅰ分子的表達，保護胰島β細胞，減少細胞凋亡。

已證實，維生素D受體基因的多態性與1型糖尿病的易感性相關。王國鳳等[26]研究發現，VDR的 SNPs與1型糖尿病之間存在關聯，ApaⅠ和BsmⅠ多態性是亞洲1型糖尿病患者的易感基因。王凌飛等[27]研究顯示，BsmⅠ位點B等位基因是臺灣人群1型糖尿病患者的易感基因。但印度的一項包括93個1型糖尿病家系的研究表明，VDR基因BsmⅠ多態性位點b等位基因是1型糖尿病的危險因素。上述研究結果不一致的原因可能與受試人群的種族差異有關。

有報道1例成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者應用維生素D聯合西格列汀治療2年后，谷氨酸脫羧酶抗體轉為陰性且血糖控制良好，不需要胰島素治療[28]。提示維生素D對成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的胰島功能具有一定的保護作用。

3 維生素D與妊娠糖尿病

妊娠糖尿病是指在懷孕期間發生或檢測到的不同程度的糖耐量異常，在孕婦中的發生率為3%～8%。妊娠糖尿病患者產后2型糖尿病的患病率高達50%。妊娠糖尿病的病理生理學特點在許多方面與2型糖尿病相似，也包括胰島素抵抗和胰島素相對不足。

中國妊娠女性維生素D不足的發生率非常高，在妊娠糖尿病女性中該比例更高。妊娠糖尿病患者中約有96.25%的人血清25-(OH)D3水平<50 nmol/L，約53.75%的人血清25-(OH)D3水平<25 nmol/L。維生素D水平與妊娠糖尿病發病風險相關。維生素D<25 nmol/L者患妊娠糖尿病的風險比維生素D>25 nmol/L者高1.8倍。Wang等[29]以血清25-(OH)D3作為連續變量進行Logistic回歸分析，結果顯示血清25-(OH)D3濃度每降低1 nmol/L，妊娠糖尿病的風險增加1.025倍。維生素D在妊娠糖尿病發病中的可能作用機制與2型糖尿病類似：維生素D可直接作用于胰島β細胞上的維生素D受體，刺激胰島素分泌；維生素D增加胰島素受體基因轉錄以及葡萄糖轉運相關蛋白基因的表達，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。維生素D的間接作用可能與維生素D的抗炎作用有關，在胰島素抵抗狀態下，存在促炎細胞因子分泌增加，而維生素D可減少促炎因子如IL-6和TNF-α的產生，同時增加抗炎細胞因子如IL-10的分泌。

VDR基因多態性也與妊娠糖尿病相關。研究顯示，VDR ApaⅠ和TaqⅠ基因多態性與妊娠糖尿病患病風險相關，ApaⅠ A和TaqⅠ T等位基因是妊娠糖尿病患病風險的保護因素[30]。

補充維生素D可明顯改善妊娠糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平[31]。Zhang等[32]觀察到，妊娠糖尿病患者補充維生素D后，其胰島素抵抗得到明顯改善。但目前，尚缺乏關于維生素D補充治療與妊娠糖尿病發生風險轉歸的臨床研究。

綜上所述，維生素D與1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病均有相關性，補充維生素D可能降低糖尿病的發生風險，改善糖尿病患者的血糖控制情況，延緩糖尿病相關并發癥的發生。

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(本文編輯：許卓文)

2017-03-13；

2017-05-01

祁范范(1993-)，女， 河北邢臺人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事內分泌疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：zhouyaru _hc@163.com

R587.1

A

1007-3205(2017)09-1099-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.027