遺傳性先天性白內障致病基因的遺傳學研究進展

植瑞東 何夏怡

(廣東省肇慶醫學高等專科學校 526020)

先天性白內障為兒童常見的致盲性眼病，發病率為活產兒的1/104～6/104[1]，約有1/3與遺傳有關。先天性白內障可以作為孤立的眼病單獨發生，也可以是全身多系統綜合征的眼部表現。1963年，Renwick和Lawler在研究中發現遺傳性白內障與杜非血型(Duffy blood group)位點發生共分離現象[2]。1968年，杜非血型被定位于1號染色體，先天性白內障成為人類第一種常染色體連鎖遺傳性疾病。此后，許多學者陸續發現了許多新的先天性白內障遺傳位點。迄今為止，已發現三十多種致病基因和上百個突變位點與先天性白內障相關。

1 晶狀體蛋白基因

晶狀體蛋白90%以上為可溶性蛋白，根據蛋白在排阻色譜凝膠的洗脫順序分類，可將其分為α-晶狀體蛋白、β-晶狀體蛋白和γ-晶狀體蛋白三種類型，分別由不同晶狀體蛋白基因編碼。晶狀體的透明性依賴于晶狀體蛋白的結構和功能，編碼基因發生突變可導致晶狀體蛋白結構或功能的異常，影響晶狀體的透明性，進而發生白內障。

1.1 α-晶狀體蛋白 α-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的40%，包括α-A晶狀體蛋白和α-B晶狀體蛋白兩種類型，其編碼基因為CRYAA和CRYAB，分別定位于21q22.3和11q22.3-q23.1。α-晶狀體蛋白主要在應激狀態下誘導產生，起分子伴侶的作用，能通過與晶狀體毒性蛋白結合，消除或緩沖這些物質對晶狀體透明度的影響，維持晶狀體的透明性。CRYAA基因突變常發生在保守區外，如今發現與先天性白內障相關的突變位點有8個[3]。α-晶狀體蛋白基因突變導致的先天性白內障在不同地域不同個體中表現出明顯多態性，帶狀、板層狀、核性、皮質性、后極性、Y字縫狀白內障等表現型均有報道[4]。

1.2 β-晶狀體蛋白 β-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的35%，根據蛋白質的等電點不同可分為β-A1～A4以及β-B1～B3兩組，共七種類型的晶狀體蛋白。β-A1/A3、β-A2、β-A4晶狀體蛋白的編碼基因為CRYBA1/A3、CRYBA2、CRYBA4，分別定位于17q11.2-q12、2q34-q36、22q11.2-q13.1；β-B1～B3晶狀蛋白的編碼基因為CRYBB1、CRYBB2和CRYBB3，均定位于22q11.2-q13.1。其中以CRYBA1/A3和CRYBB2晶狀體蛋白基因突變與先天性白內障發生的關系最為密切。CRYBA1/A3的突變位點，存在91位甘氨酸的缺失，可因家系不同表現為板層白內障、粉塵狀核性和粉塵狀板層白內障。研究發現，氨基酸序列改變，引起蛋白質不能折疊和蛋白質溶解性下降可能是造成白內障的重要原因。CRYBB2有3個突變點，其突變在白內障表現型中有明顯的異質性。

1.3 γ-晶狀體蛋白 γ-晶狀體蛋白占晶狀體蛋白總量的25%，是晶狀體主要的結構蛋白之一，對晶狀體的發育、細胞的分化以及維持晶狀體的透明性起重要作用。γ-晶狀體蛋白主要包括γ-A、B、C、D、E、F和γ-S兩組，其編碼基因分別為CRYGA～F和CRYGS，其中CRYGA～F基因表達始于最初的纖維細胞，并在發育早期繼續表達，但只有CRYGC和CRYGD在人類晶狀體中高表達，其基因均定位于2q33-q35。CRYGD基因突變可引起多種類型白內障：核性金珠樣白內障和珊瑚狀白內障等。CRYGS在晶狀體發育晚期開始表達，基因定位于3q27。

2 膜蛋白

晶狀體是一無血管組織，處于終末分化階段的晶狀體纖維細胞完全依賴晶狀體上皮細胞維持代謝和離子交換。晶狀體細胞表面的膜蛋白對保證細胞間信號分子的正常傳遞，以及維持晶狀體的透明性起著重要作用[5]。

2.1 縫隙連接蛋白 縫隙連接是一種細胞膜特化結構，其基本組成單位為細胞膜的連接小體，相鄰兩個細胞的細胞膜上的連接小體對接構成一個縫隙連接。分子量小于1 kDa的物質如離子、氨基酸和cAMP等重要的第二信使可以自由通過縫隙連接。由于晶狀體中無血管，且晶狀體纖維細胞在發育過程中丟失了所有細胞器，失去了氧化磷酸化的能力和代謝活性，所以晶狀體纖維細胞的生存對細胞間通信高度依賴[6]。縫隙連接遍布全身各個組織，并在各個組織細胞間形成廣泛的“通信網絡”，這種廣泛的網絡結構對維持晶狀體纖維細胞的滲透壓和代謝平衡至關重要，并最終維持晶狀體透明[7]。

縫隙連接蛋白是構成間隙連接的主要成分，是一類由多個基因家族編碼的蛋白質。目前發現的縫隙連接蛋白有3種：Cx43、Cx46和Cx50，編碼基因分別為GJA1、GJA3和GJA8，分別定位于6q14-qter、13q11-q12和1q21.1。GJA1只在上皮細胞和分化早期的纖維細胞中表達，在分化后的纖維細胞中被GJA3和GJA8取代。GJA3和GJA8基因突變均可導致核性粉塵狀白內障發生。

2.2 主要內源性蛋白IMP是成熟晶狀體纖維中含量最為豐富的膜蛋白，在晶狀體膜內高表達。在細胞膜內IMP單體結合成四聚體，形成水通道，選擇性轉運水分子通過細胞膜。通過減少晶狀體纖維細胞間的空隙維持晶狀體透明。IMP的編碼基因IMP基因定位于12q14.1-q14.3。Berry等[8]對兩個獨立的家系進行連鎖分析時發現，IMP基因突變可導致常染色體顯性遺傳性先天性白內障的發生。

2.3 內源性膜蛋白19MP19也是重要的晶狀體細胞膜蛋白，對于維持晶狀體纖維細胞間、上皮細胞間、上皮細胞和纖維細胞間的離子交換和代謝平衡有著非常重要的作用。MP19的編碼基因為LIM2基因，定位于19q13.4。Steele等[9]在轉基因小鼠模型上發現該基因突變與先天性白內障的形成有關，Ponnam等[10]在人類常染色體隱性遺傳性先天性白內障患者中發現了LIM2基因錯義突變，該基因突變可能導致MP19蛋白功能喪失。

3 細胞骨架蛋白

細胞骨架蛋白是重要的胞漿蛋白，構成微管、微絲和中間絲。主要起維持細胞形態和參與細胞運動的作用，對維持晶狀體的透明性非常重要。念珠狀纖維蛋白是唯一一種僅在眼內表達的細胞骨架蛋白，該蛋白的編碼基因為BFSP2，基因定位于3q21.2-q22.3，其突變與常染色體顯性遺傳性先天性白內障的發生密切相關。

4 轉錄調節因子

轉錄調節因子基因的突變大多發生在其DNA結合區，可影響與靶基因結合，進而影響晶狀體發育過程中蛋白質的正常表達，導致晶狀體發育異常，引起晶狀體混濁。

4.1 熱休克蛋白轉錄因子4基因 熱休克蛋白在蛋白質的合成、組裝、轉移、折疊、修復以及變性的過程中充當分子伴侶的作用。熱休克蛋白轉錄因子調控HSF4基因的表達，HSF4基因定位于16q21，該基因發生突變可影響晶狀體細胞中蛋白質的正常代謝或引起蛋白質發生不規則聚會現象，從而導致先天性白內障的發生。

4.2MAF基因 MAF是一類堿性區域亮氨酸拉鏈轉錄調節因子，存在于晶狀體纖維細胞中，并在晶狀體發育過程中調控晶狀體蛋白的表達。MAF基因定位于16q23，該基因發生突變可導致先天性白內障、小角膜、小眼球、虹膜缺損等眼前段發育不全。

4.3 垂體同源盒基因3PITX3是RIEC/PITX同源盒基因家族的成員，基因定位于10q25，基因編碼轉錄因子在晶狀體和節前段的發育中起關鍵作用。該基因發生突變可導致后極性白內障，亦可見到合并有眼前段間質發育不全的患者。

4.4 成對同源盒基因6PAX6的基因產物為兩個DNA結合域的調控蛋白，對于眼組織的早期發育、晶狀體的分化和CRYAA、CRYAB基因在晶狀體中的早期表達起重要作用。PAX6基因定位于11p13，此基因發生突變可導致患者雙側先天性眼球震顫，前極性白內障，虹膜組織缺失和中央凹發育不良伴嚴重的視覺敏感度下降。

5 其他類別基因

包括：①FOXE3基因FOXE3編碼一種與晶狀體及其周圍結構形成有關的轉錄因子，基因定位于1p34.3-p32.2附近，該基因發生突變可導致先天性無晶狀體眼的發生。②TMEM114基因TMEM114基因在晶狀體上皮細胞早期纖維分化和過渡區表達，基因定位于16p13.3，該基因發生突變可導致先天性白內障。③SOX2基因SOX2與組織特異性伴侶蛋白的相互作用，在眼前段和眼后段發育中起重要作用。該基因發生突變可導致先天性白內障、無眼或小眼畸形、眼前段發育不全等。④成纖維細胞生長因子基因 成纖維細胞生長因子(FGF)可以誘導晶狀體上皮細胞分化，其基因定位于15q21-q22，該基因發生突變可導致先天性白內障的發生。⑤鐵蛋白輕鏈基因 鐵蛋白輕鏈基因(FTL)編碼鐵蛋白的1個亞基，該蛋白的表達受細胞內鐵濃度的調節。FTL基因定位于19q13.3，該基因發生突變可導致遺傳性高鐵白內障綜合征的發生，患者表現為不伴鐵過載的血清鐵蛋白增高和早發性雙眼核性白內障。⑥線粒體DNA基因 線粒體的主要功能是在細胞內通過氧化磷酸化作用生成ATP，為細胞進行正常的生命活動提供能量。晶狀體內3%的葡萄糖在線粒體內經過三羧酸循環產生25%的ATP。線粒體DNA編碼三羧酸循環與氧化磷酸化所需的各種酶，線粒體DNA基因發生突變可導致晶狀體能量代謝異常，進而導致先天性白內障發生。

⑦甘油酯激酶基因 甘油酯激酶基因定位于7q33-q36.1，該基因與單純性先天性白內障的發生相關。目前，其導致白內障的機制尚未完全明確。⑧EphA2酪氨酸激酶受體基因 EphA2酪氨酸激酶受體基因定位于1p36，該基因與常染色體顯性遺傳性先天性白內障的發生相關。⑨葡糖胺(N-乙酰基)轉移酶2基因 葡糖胺(N-乙酰基)轉移酶2基因定位于6p24，該基因與常染色體隱性遺傳性先天性白內障的發生相關。⑩類固醇5α-還原酶3型基因 類固醇5α-還原酶3型基因是常染色體隱性遺傳病“Kahrizi綜合征”的致病基因，患者表現為智力發育遲滯、眼組織缺失、白內障等癥狀。與糖類代謝相關的酶基因 目前已證實：17號染色體上的半乳糖激酶基因缺陷，可導致晶狀體胚胎核、胎兒核、Y字縫及皮質部混濁；19號染色體上的溶酶體α-甘露糖酐酶基因缺陷，可導致后極部皮質混濁；山梨醇脫氫酶基因異常可導致先天性白內障的發生。與性染色體相關的基因 到目前為止，所發現的以性染色體連鎖方式遺傳的先天性白內障均是某些系統異常綜合征(如Nance-Horan綜合征、Alport綜合征、Lowe綜合征、Conradi-Hunermann-Happle綜合征和Oculo-facio-cardio-dental綜合征等)的一個組成部分，以上綜合征的致病基因分別定位于Xp21.1-p22.3、Xq22、Xq26.2、Xp22.3和Xq27-q28。

6 小結

先天性白內障類型眾多，發病機制復雜，任何與晶狀體發育和分化有關的基因突變都可導致先天性白內障的發生。遺傳性先天性白內障具有明顯的遺傳異質性，一方面表現為不同基因的突變可導致相同表型的白內障，不同表型的白內障也可由相同基因的突變所致；另一方面同一基因的突變在家系的不同患者之間以及同一患者的不同眼別之間存在著明顯的表型差異[11]。由于臨床表型和致病基因之間幾乎沒有確切的對應關系，因此無法從臨床表型直接推測致病基因。目前，雖然已經明確三十多種致病基因和上百個基因突變位點與先天性白內障相關，但仍有許多與先天性白內障相關的致病基因尚未發現或定位不明確。對此還需深入和廣泛的研究，期待有更多新的遺傳因素被發現。