直腸癌分期的研究進展

吳洪國,馮 野

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸結直腸肛門外科，吉林 長春130033)

直腸癌分期的研究進展

吳洪國,馮 野*

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸結直腸肛門外科，吉林 長春130033)

直腸癌是消化道常見的癌癥，起源于距離肛門邊緣15 cm以內的直腸，是我國惡性腫瘤死亡的主要原因之一。直腸癌患者的預后取決于在診斷時疾病的發展階段，因此，準確的疾病評估、正確的治療是直腸癌患者必需的。

直腸癌的術前分期主要包括評估腫瘤浸潤深度以及有無淋巴結轉移和遠處轉移。準確的術前分期是制定最佳治療策略和確定外科手術方式來合理的治療直腸癌的重要依據。例如，腫瘤局部切除或經肛門內鏡切除手術適用于早期或淺表腫瘤，而晚期的病變更適合新輔助治療，手術治療包括全直腸系膜切除，即手術切除直腸、直腸系膜、直腸固有筋膜等。而手術環周切緣的狀態是評估術后生存率和預測腫瘤復發的重要因素。直腸腔內超聲適用于評估腫瘤侵犯的范圍，特別是早期或淺表的直腸癌病人。計算機斷層掃描(CT)主要用于評估晚期直腸腫瘤病人的遠處轉移。磁共振成像(MRI)常被用來評估術前分期和手術環周切緣腫瘤細胞殘余狀態，協助評估病人復發風險及制定最佳治療方案。正電子發射斷層掃描(PET-CT)主要用來識別腫瘤病灶和遠處轉移灶。

新輔助放化療是治療晚期直腸癌的標準方法，目標是保留括約肌功能同時使腫瘤體積減小、提高腫瘤手術完整切除率[1]。使用傳統成像方法評估腫瘤對放化療的效果有一定困難，因此，一個更可靠的檢查方法將有利于更有效的設計和手術后的治療策略，并根據術前評估腫瘤的侵犯深度和淋巴結轉移以及環周切緣狀態來評估復發風險。常規檢查因難以準確區分腫瘤和其他輻射誘導的變化圖像而診斷較為困難。直腸腔內超聲在評估腫瘤復發的能力有限。雖然CT是最常用來評估腫瘤治療的效果，但其識別和跟蹤轉移病灶的能力也是有限的。術前高分辨率磁共振成像結合DWI成像和PET-CT可以用來精確評估直腸癌復發。基于這些結果，我們得出結論，結合多通道成像方法可以被用來精確評估直腸癌復發。

本文將分析這些成像模式評估直腸癌患者的腫瘤術前分期和治療效果的優勢和局限性。

1 術前分期的成像模式

直腸癌的腫瘤術前分期有助于制定一個結構化的多學科的方法來治療疾病和評估患者的預后。直腸癌的術前分期可分為腫瘤原發灶或遠處轉移病灶。原發灶分期主要包括評估腫瘤浸潤腸壁深度和淋巴結轉移情況以及手術環周切緣狀態，而遠處轉移病灶是評估腫瘤轉移程度。目前，直腸癌的術前分期的方法包括以下幾種。

(1)直腸腔內超聲通過將帶有高頻換能器的探針攜帶一個水氣球經肛門插入直腸進行掃描，可以描繪直腸腸壁的五層腸壁結構，呈現出交替的強回聲和低回聲。超聲對腫瘤侵犯直腸腸壁的深度的評價較為準確，其準確率達69%-94%。可以準確區分直腸病變的早期和晚期。最近的一項META分析了1980年和2008年之間進行的42項研究的5039名患者，結果表明超聲評估T分期有較高的準確性，其敏感性和特異性率約81%-96%和91%-98%[2]。然而，超聲評估腫瘤浸潤直腸腸壁的深度的準確性隨腫瘤的進展階段而改變，相比早期(T1)和晚期病變(T3-T4)階段，在T2期評估精度較低。此外，超聲并不能可靠地區別腫瘤侵犯腸壁、炎癥、組織纖維化，這可能會導致過度分期，將T2評估為T3，從而導致過度治療[3]。體積較大的腫瘤的分期、高位腫瘤、腸腔狹窄的病變由于視野有限而無法完整檢查病變，也易導致分期不準確。

直腸腔內超聲對淋巴結分期的評估有一定困難，相比T分期，其準確率較低，有報告稱其準確率為64%-83%[4]。盡管超聲檢查發現淋巴結某些形態特征包括圓形、瘤旁位置、大小和內部低回聲可能與惡性淋巴結有關，但這些特征既不敏感也不具體，無統一診斷標準。此外，相比于其他成像方式如CT、MRI和PET -CT可以檢查髂血管周圍和腸系膜或腹膜后淋巴結能更全面的淋巴結分期，超聲只能檢查腸周或直腸系膜淋巴結，從而限制了該方法的篩選能力。

相比二維超聲，三維超聲更高的分辨率和多層顯示技術，具有更高的分期準確率。然而，對腫瘤與直腸固有筋膜的關系的評估較為困難，準確性很大程度上依賴于操作者的經驗。因此，超聲在直腸癌分期的主要作用是為評估腫瘤浸潤深度，特別是早期直腸腫瘤，可以用于評估腫瘤是否適合經肛門或局部切除治療。

(2)CT因其廣泛的可用性和快速掃描時間而作為直腸癌的常用檢查方法，可以檢查整個腹部、骨盆和胸部，同時評估原發病灶和遠處轉移病灶。有關于CT評估局部晚期直腸癌(即≥T3期)的初步研究報道稱，T分期準確率為79% -94%，隨著技術的進步，多探頭CT檢測能提供了更高的空間分辨率、薄層掃描和切面顯示技術，將T分期準確率提高到90%以上[5]。然而，ct對顯示局限于直腸腸壁的早期病變的價值有限，超聲可能會對此更有效。此外，多層螺旋ct的低分辨率無法可靠地分辨腸壁層次、區分腫瘤旁炎癥反應和腫瘤浸潤腸周脂肪，這些限制導致在使用CT對腫瘤進行分期時傾向于將T1或T2過度分期為T3期。

淋巴結分期主要是基于淋巴結大小，其次是淋巴結形態。研究表明，淋巴結直徑4.5毫米以上通常被認為是惡性的，但此標準通常認為并不準確，臨床上也缺乏一個具體的標準來確定淋巴結是否為轉移性，導致了使用CT淋巴結分期敏感性和準確性不高，分別為25%-86%和35%-84%[6]。此外，即使多層螺旋CT分辨率較高，但仍難以發現較小的轉移淋巴結和淋巴結的微轉移，因此準確評估淋巴結轉移仍然是有困難。

在一項有250名患者參與的關于評估環周切緣狀態的研究中，對于中高位直腸癌，多層螺旋CT顯示總體敏感性和特異性的76%和96%[7]。這一結果表明，CT可以替代MRI用來評估手術環周切緣狀態。然而，在低位直腸腫瘤CT并不能準確評估環周切緣狀態。因此，術前CT是最適合遠處轉移的評估，而對于原發灶的分期和手術環周切緣狀態判定的價值有限。

(3)核磁MRI自1986年以來核磁共振成像已經被用于描繪直腸腫瘤和直腸癌進展階段。最初的核磁共振使用體線圈，有報道稱其總體準確率從59%到88%不等，與CT檢查的準確率無明顯差異。最近的直腸MRI已發展為直腸腔內線圈和相控陣表面線圈。幾項研究顯示相控陣MRI的分期準確率65%，直腸腔內線圈T分期準確率相對較高(71%-91%)[8]。雖然直腸腔內線圈能夠更詳細的區分腸壁的層次，但由于一些技術的限制，其在臨床的常規使用是有爭議的。MRI很難明確區分黏膜層和黏膜下層，而且由于視野有限，較難檢查到高位病變、腸腔狹窄的直腸病變，不能完全評估直腸系膜和周圍結構。然而，在比較研究直腸腔內和相控陣線圈，這兩種技術在評估腫瘤侵犯的深度上的診斷準確率上相差無幾。此外，最近的研究表明相比1.5 T MRI的T分期，3.0 T MRI可以提高整體的T分期的準確性為86%-95%[9]。此外，由于改善掃的描儀梯度和專用外部線圈，相控陣線圈MRI可獲得更高的分辨率、薄片成像和增強的視野，并能減少病人的不適。

關于MRI評估淋巴結轉移情況最常用的診斷依據是淋巴結直徑大于5毫米。然而，15%-42%的直腸癌患者腸周轉移性淋巴結小于5毫米[10]，表明這一標準并不夠可靠準確的評估淋巴結轉移。結合其他標準，包括不規則的邊界、混合信號強度等，MRI對淋巴結N分期準確性85%，75%的中度敏感性和98%的高特異性[11]。然而，最近的一項有1249名患者參與的23個數據集的META分析顯示：MRI評估淋巴結敏感性為77%，特異性為71%。同樣，在另一項META分析的研究中，MRI與超聲和CT相比準確性低。隨著核磁共振掃描儀和技術的改進，淋巴結分期的準確性已經增加到91%，89%的高靈敏度。高分辨率核磁共振薄片被用來評估轉移性淋巴結的詳細特點。然而其對較小的轉移淋巴結和淋巴結的微轉移的檢測仍有困難。

MRI是準確的評估環周切緣狀態、制定手術方案手術和評價預后的重要方法。MRI通常用來測量直腸固有筋膜與腫瘤之間的距離，評估環周切緣狀態。直腸固有筋膜常表現為圍繞直腸周圍脂肪和直腸的低回聲線。環周切緣陽性是指腫瘤距離直腸固有筋膜1 mm內，MRI術前評估明確的環周切緣陽性的特異性為92%[12]。評盡管Beets-Tan等報道[13]，環周切緣小于5 mm，仍然可以預測其陽性。公布的數據顯示，MRI預測環周切緣陽性具有很高的準確率為86%。因此，MRI術前評估原發灶和環周切緣陽性準確性高、重現性好，能指導手術完整的切除腫瘤，防止局部復發，并有效地識別需要術前新輔助放化療的患者。

(4)PET-CT能顯示全身的腫瘤細胞代謝變化，進行較準確的確定腫瘤的性質、位置和進展階段。氟脫氧葡萄糖(FDG)是最常使用的PET示蹤劑，隨腫瘤細胞的代謝活動增加而其吸收率增加，從而進行有效的標記腫瘤。PET-CT具有全身顯像優勢，且能在轉移病灶或轉移淋巴結發生形態變化之前就能發現腫瘤的細微轉移，在直腸癌肝轉移的敏感性為81.4%。PET-CT雖能可靠地檢測結直腸癌，但缺乏空間分辨率、無法評估腫瘤對腸壁的侵犯深度、淋巴結轉移情況和環周切緣狀態等。

PET-CT雖然能夠檢測腫瘤原發灶或遠處轉移情況，但其檢測率太低、成本高且有輻射暴露，在臨床應用有限。此外因為粘蛋白的存在，PET僅限于識別非粘液性腫瘤。臨床上pet - ct多用于直腸癌患者術后復發、遠處轉移或血清癌胚抗原無明顯原因上升的患者。磁共振對腫瘤的遠處轉移的診斷尤其有用，特別是當用其他檢查方法無法對原發病灶進行術前分期而考慮手術時。最近的一項研究表明，約17%的患者因為術前PET檢查結果改變了治療策略，包括13%的手術被取消了，4%改變了化療方案[14]。因此，磁共振可以用來改進預處理成像的準確性，從而能進行更明確詳細的術前分期。

2 評估術前新輔助放化療療效

術前新輔助放化療可以使腫瘤體積減小和分期下降，提高外科手術完整切除可能和病理完全緩解率，已經廣泛應用于晚期直腸癌患者的治療。臨床上可以通過評估腫瘤對術前新輔助放化療的治療效果，據此確定更適當的治療方法。例如，患者對新輔助放化療的治療效果較好時可以接受保守的治療方法，而那些放化療效果較差的患者可以接受更激進的手術或二線治療。傳統上，腫瘤大小的變化通常被認為與治療效果有關，因此對新輔助放化療的療效評估是通過測量實體腫瘤大小減小的百分比來確定的。然而，這種評價方法是對早期治療的變化并不敏感，很難區分腫瘤和新輔助放化療相關的非腫瘤性腫塊。考慮到這些限制，評估晚期直腸癌的放化療效果不僅考慮腫瘤大小，還要考慮包括入侵直腸腸壁的深度、淋巴結轉移和環周切緣以及與盆腔結構的關系等因素。因此，要選擇合適的成像模式來提供評估腫瘤對術前新輔助放化療效果的準確信息。

(1)超聲不能可靠地區分腫瘤與輻射水腫、炎癥和組織纖維化等，在新輔助治療療效評估中作用有限，在評估直腸癌放化療后復發的準確性明顯低。在晚期直腸癌的病人中，術前新輔助治療完成后4-6周后，在對新輔助放化療反應較差的患者的準確率為89%，反應良好的病人中準確率為29%，錯誤率高達(71%)[15]。在相同的研究中表明，超聲對新輔助放化療后淋巴結分期的總體準確率為57%。因此，超聲不適用于放化療后復發的分期。

(2)CT是最常用來評估實體腫瘤對新輔助治療的效果的方法。然而，在接受新輔助治療的病人中，CT有效識別和跟蹤轉移病灶的能力有限。在最近的一項研究中，依照組織病理學，通過CT來評估腫瘤的T和N再分期的總體準確率分別為65%和67%[16]，相比過去有明顯提高(T再分期準確率37%以及N再分期準確率62%)。然而新輔助放化療后腫瘤過度分期和分期不足率也有所升高分別為23%和12%，是因為新輔助放化療引起的纖維化使腸壁增厚可以誤判為殘余腫瘤。在新輔助治療后CT評估環周切緣狀態準確率為71%。然而，目前尚不清楚CT結果是否會對晚期腫瘤患者的治療結果產生臨床影響，還需要進一步研究評估其有效性。灌注CT是新興的非侵入性技術，能有效減少輻射、測量腫瘤血管的灌注變化、區分正常腸壁與腫瘤，用于評估新輔助治療的效果。

(3)t2加權MRI在新輔助治療后腫瘤復發的評估中起著重要的作用。術前新輔助放化療和 MRI結果之間的一致性和組織學T分期只是公平溫和(κ= 0.40)[17],這表明精度較低。當根據腫瘤的形態學反應評估時，高分辨率核磁共振對新輔助放化療后的T分期有較高的準確率，總體準確率提高到79%[18]。高分辨率核磁共振與薄片技術結合對新輔助治療后T分期準確率有所提高。但最近的一項META分析表明，盡管如此由于使用核磁共振難以區分腫瘤殘余腫瘤的變化，MRI評估新輔助放化療后復發的敏感性仍較差。尤其是粘液性腫瘤，在t2加權像上的難區分殘余腫瘤和粘蛋白池而出現預測錯誤。確定新輔助放化療后的淋巴結轉移標準同放化療前一致，比如大小、形態、不規則邊界等，其總體準確率64%-68%。此外，最近的研究MRI評估新輔助治療前淋巴結狀態精度高87%-88%。然而，新輔助治療后由于淋巴結形態的變化而易過度分期。

DWI成像是一種新興的功能性磁共振成像技術，可以補充常規MRI評估，在傳統形態學改變之前提供細胞微觀結構信息，包括細胞結構的變化和細胞膜的完整性。DWI已經被用于檢測和識別腫瘤，區分壞死組織和腫瘤內可行的固體部分量化表觀擴散系數(ADC)值。對新輔助治療效果較好的腫瘤的ADC值明顯高于較差的[19]，表明這種方法是有用的預測新輔助治療之前治療反應。相比之下，新輔助治療后的直腸癌的ADC值明顯低于新輔助治療前，差異歸因于纖維化或瘢痕組織形成。這些結果表明DWI可能促進腫瘤的檢測和識別適合新輔助治療的病人。在最近的META分析，DWI的敏感性(83.6%)和特異性(84.8%)[20]。因此，DWI可以用來評估和監測新輔助治療反應。

(4)PET-CT是診斷直腸癌復發和遠處轉移的重要方法。許多研究指出PET-CT的攝入值隨新輔助放化療療效而顯著降低，表明PET-CT可以有效地評估新輔助治療效果。但由于技術限制，pet-ct評估新輔助放化療效果也仍存在爭議，尤其是對新輔助治療在直腸癌病理完全緩解的評估。一個限制是用來定義腫瘤對新輔助治療效果的參數不確定[21]。一個限制是對PET成像完成后放化療時機的不確定性。目前尚不清楚新輔助治療完成后開展PET的最優時間，初步研究認為只有6周的間隔太快不足以證實代謝反應[22]。因此，目前pet-ct的作用在評估新輔助放化療效果方面并不完善，需要現有的其他方法相結合，正確評價療效。

3 結論

準確的分期和手術環周邊緣狀態對評估復發的風險、確定患者最佳的個體化治療策略是必不可少的。在術前分期時，直腸腔內超聲更適用于評估腫瘤浸潤直腸腸壁的深度，尤其是對淺表和早期直腸腫瘤。CT是多用于評估的腫瘤的遠處轉移。核磁共振是評估術前分期和環周切緣狀態的可靠方式，并根據復發風險確定對個體患者最佳的治療計劃。PET或磁共振評估建議當有臨床、生化或放射涉嫌系統性疾病。對于新輔助治療后復發的評估對以上檢查都較困難，因其難以準確區分輻射誘導的改變和腫瘤本身，但高分辨率磁共振成像與DWI、pet-ct可以為病人提供手術前接受術前新輔助治療的晚期直腸癌的有價值的預后信息。

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2015-11-20)

*通訊作者