骨髓增生異常綜合征克隆性7號染色體異常的發生及臨床分析

姜開芹，劉志何，白 晶，劉春水，白 鷗

(吉林大學第一醫院 腫瘤中心血液科，吉林 長春130021)

骨髓增生異常綜合征克隆性7號染色體異常的發生及臨床分析

姜開芹，劉志何，白 晶，劉春水，白 鷗*

(吉林大學第一醫院 腫瘤中心血液科，吉林 長春130021)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質性疾病，起源于造血干細胞，以病態造血、高風險向急性白血病轉化為特征，表現為難治性一系或多系細胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發病，約80%患者大于60歲[1，2]。目前國際預后評分系統將復雜核型(≥3個)和7號染色體異常歸為不良預后核型，但在生存預后方面未對-7和7q-患者進行明確界定和區別[3]。本研究旨在探討伴7q-和-7染色體異常的 MDS患者在臨床預后方面是否存在差異性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2012年1月至2015年12月就診于吉林大學第一醫院腫瘤中心且行FISH檢測的 133 例原發性MDS患者，其中男性 86 例，女性 47例，中位年齡 48歲(18-82)。所有病例均經外周血血細胞計數、細胞分類、骨髓細胞形態學、骨髓活檢及特殊酶標染色和染色體檢查確診。按WHO(2008年)標準進行分型，其中難治性血細胞減少伴單系發育異常(RCUD)9例，難治性貧血伴有環形鐵粒幼細胞(RARS)5例，難治性貧血伴有多系發育異常(RCMD)44例，難治性貧血伴有原始細胞過多-1(RAEB-1)25例,難治性貧血伴有原始細胞過多-2(RAEB-2)36例，MDS不能分類(MDS-u)11例，骨髓增生異常增生綜合征/骨髓增殖性疾病3例。

1.2 方法

應用熒光原位雜交技術(FISH)對133例原發性MDS患者進行染色體核型檢測，特異性DNA探針(D7S486)購自北京金蓓嘉生物技術公司。

1.3 判讀標準

本院腫瘤中心FISH檢測室檢測MDS 7q-和-7染色體異常的閾值分別為2.7%和0.9%(閾值=平均值+3×標準差)。每例標本計數500個間期細胞，若陽性細胞比例大于閾值，則判讀為陽性，正常細胞FISH檢測結果為2紅2綠(2R2G)(圖 1)，7q-陽性細胞FISH檢測結果為1紅2綠(1R2G)(圖2)，-7陽性細胞FISH檢測結果為2紅1綠(2R1G)(圖3)。

圖1 正常細胞FISH檢測結果

圖2 7q-陽性細胞FISH檢測結果

圖3 -7陽性細胞FISH檢測結果

1.4 總生存

總生存(Overall survival;OS)定義為從明確診斷起至死亡時間或隨訪截止時間；設定P<0.05具有統計學差異。

2 結果

133例原發性MDS患者，26例伴有7號染色體異常，發生率為19.5%，依據是否伴有其他染色體核型異常，將伴有7號染色體異常的患者分為4組，即單純-7組6例；單純7q-組10例；-7伴其他染色體異常組6例；7q-伴其他染色體異常組4例。

我們進一步探討了不同染色體異常組MDS患者的血常規及骨髓原始細胞比例情況。結果提示，在白細胞計數方面，單獨-7組MDS患者的白細胞平均數最低，為1.6×109/L，但各組之間在白細胞計數方面無統計學差異；在貧血方面，伴7號染色體異常的大部分MDS患者存在輕中度貧血，其中伴7號染色體異常的所有MDS患者，血紅蛋白平均為71.7 g/L，各組之間在貧血方面無統計學差異；在血小板計數方面，單純-7組MDS患者血小板計數最低，為22.0×109/L，與其他各組均存在統計學差異；在骨髓原始細胞比例方面，各組MDS患者的骨髓原始細胞比例大約為3%-4%(表1)。

表1 伴不同染色體異常患者血常規及骨髓原始細胞比例分布情況

A組為單純-7組，B組為單純7q-組，C組為-7伴其他染色體異常組，D組為7q-伴其他染色體異常組

26例伴7號染色體異常的MDS患者，全部有效隨訪，其中死亡24例，存活2例，其中1例為7q-伴其他染色體異常患者，例外1例為-7伴其他染色體異常患者，因存活的兩例患者隨訪時間均<12個月，所以，在分析生存期時，未將2例患者計算在內。單純-7組中位OS 10.5個月，單純7q-組中位OS 8.0個月，-7伴其他染色體異常組中位OS 8.0個月，7q-伴其他染色體異常組中位OS 3.5個月。在中位OS方面，各組之間均無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

骨髓增生異常綜合征是造血干細胞克隆性疾病，大約26%-56%的患者存在細胞遺傳學異常[3-7]，其細胞遺傳學異常主要涉及5、7、8、20及Y染色體，目前IPSS分期系統將復雜核型(≥3個)和7號染色體異常歸為預后不良核型。國內胡曉梅等[8]對70例原發性MDS患者進行了細胞遺傳學檢測，其7號染色體異常占11.4%(8/70)；申詠梅[9]等對46例MDS患者進行了細胞遺傳學檢測，其7號染色體異常占19.6%(9/46)；國外Haase D[10]等對2124例原發性MDS患者進行了細胞遺傳學分析，發現大約20%的MDS患者存在7號染色體的異常。本研究對133例原發性MDS患者進行了細胞遺傳學檢測，其7號染色體異常(-7/7q-)占19.5%，與國內外報道基本一致。

Tang G[11]等對1029例原發性MDS患者進行了細胞遺傳學檢測，同時分析了不同核型與OS的關系，其中伴單純7q-核型的MDS患者中位OS為26個月，而伴單純-7核型的MDS患者中位OS為8.5個月，兩組患者在中位OS上存在統計學差異(P<0.05);Iris Cordoba[12]等分析了133例伴7號染色體異常的原發性MDS患者與中位OS的關系，其中伴單純7q-核型的MDS患者中位OS為40.8個月，而伴單純-7核型的MDS患者中位OS為16個月，兩組患者中位OS進行對比，存在統計學差異(P=0.011)；Julie Schanz[13]等分析了2902例MDS患者的細胞遺傳學異常與生存預后的關系后，提議建立新的MDS預后評分標準，并將伴單純7q-染色體異常的MDS患者歸為中危組，其中位OS為26.0個月，將伴單純-7染色體異常的MDS患者歸為高危組，其中位OS為15.8個月，兩組患者中位OS存在統計學差異(P<0.001)。

Haase D[10]等分析了2124例原發性MDS患者的細胞遺傳學異常與生存預后的關系，發現伴單純7q-染色體異常組中位OS(19個月)優于伴單純-7染色體異常組(14個月)，雖然伴單純7q-染色體異常組中位OS較伴單純-7染色體異常組延長5個月，但并無統計學差異(P>0.05)，故Haase D等仍贊同將-7和7q-歸為預后不良組；Marilyn L[13]等分析了63例MDS患者的細胞遺傳學異常與生存預后的關系，截至隨訪時間，58例有效隨訪，其中死亡33例，存活25例，伴7q-染色體異常組與伴-7染色體異常組5年總生存率分別為32.0%和23.6%，兩組在5年總生存率上無統計學差異(P=0.94)；Edward P[14]等報道了58例原發性MDS患者染色體異常與生存預后的關系，其中伴單純der(1；7)染色體異常組13例，伴單純7q-染色體異常組15例，伴單純-7染色體異常組30例，三組在總生存和無白血病生存時間上均無統計學差異(P=0.57和P=0.81)。

本研究分析了133例原發性MDS患者細胞遺傳學與生存預后的關系，其中伴單純7q-染色體異常組中位OS為10.5個月，伴單純-7染色體異常組中位OS為8.0個月，兩組在中位OS上無統計學差異(P>0.05)，但因本研究病例數較少，對于伴單純7q-染色體異常的MDS患者和伴單純-7染色體異常的MDS患者是否在OS方面存在統計學差異，還需大規模臨床數據驗證。

[1]Vardiman JW,Harris NL,Brunning RD.The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms[J].Blood,2002,100(7):2292.

[2]Vardiman JW,Thiele J,Arber DA,et al.The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:rationale and important changes[J].Blood,2009,114(5):937.

[3]Greenberg P,Cox C,LeBeau MM,et al.International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J].Blood,1997,89(6):2079.

[4]Morel P,Hebbar M,Lai JL,et al.Cytogenetic analysis has strong independent prognostic value in de novo myelodysplastic syndromes and can be incorporated in a new scoring system:a report on 408 cases[J].Leukemia,1993,7(9):1315.

[5]Sole F,Luno E,Sanzo C,et al.Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndromes[J].haematologica,2005,90(9):1168.

[6]Belli CB,Bengió R,Aranguren PN,et al.Partial and total monosomalkaryotypes in myelodysplastic syndromes:Comparative prognostic relevance among 421 patients[J].American journal of hematology,2011,86(7):540.

[7]Irons RD,Wang X,Gross SA,et al.Prevalence of MDS subtypes in Shanghai,China:a comparison of the World Health Organization and French American British classifications[J].Leukemia research,2006,30(7):769.

[8]胡曉梅,王洪志,毛 翠,等.骨髓增生異常綜合征克隆性 8 號染色體三體和 7 號染色體缺失的發生及其臨床意義[J].臨床血液學雜志,2006,19(6):340.

[9]申詠梅,薛永權.骨髓增生異常綜合征的—7/7q—染色體異常的檢測[J].中華醫學遺傳學雜志,2001,18(4):255.

[10]Haase D,Germing U,Schanz J,et al.New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes:evidence from a core dataset of 2124 patients[J].Blood,2007,110(13):4385.

[11]Pozdnyakova O,Miron PM,Tang G,et al.Cytogenetic abnormalities in a series of 1029 patients with primary myelodysplastic syndromes[J].Cancer,2008,113(12):3331.

[12]Cordoba I,González‐Porras JR,Nomdedeu B,et al.Better prognosis for patients with del (7q) than for patients with monosomy 7 in myelodysplastic syndrome[J].Cancer,2012,118(1):127.

[13]Schanz J,Tüchler H,Solé F,et al.New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelodysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leukemia after MDS derived from an international database merge[J].J Clin Oncol,2012,30(8):820.

[14]Hussain FTN,Nguyen EP,Raza S,et al.Sole abnormalities of chromosome 7 in myeloid malignancies:spectrum,histopathologic correlates,and prognostic implications[J].American journal of hematology,2012,87(7):684.

1007-4287(2017)01-0107-03

2016-05-09)

*通訊作者