C-反應蛋白、白介素-6和D-二聚體在下肢深靜脈血栓形成患者干預前后血清中的表達及意義

丁 萌，張青云，景 陽，陳向華，耿學麗，張秀琴，楊 植,田 甜

(1.承德醫學院附屬醫院 a.檢驗科;b.血管外科，河北 承德067000;2.吉林省腫瘤醫院)

C-反應蛋白、白介素-6和D-二聚體在下肢深靜脈血栓形成患者干預前后血清中的表達及意義

丁 萌1a，張青云1b*，景 陽1b，陳向華1a，耿學麗1a，張秀琴1a，楊 植1b,田 甜2

(1.承德醫學院附屬醫院 a.檢驗科;b.血管外科，河北 承德067000;2.吉林省腫瘤醫院)

目的 探討C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)和D-二聚體(DD)在下肢深靜脈血栓形成(DVT)患者治療前后血清中的表達及意義。方法 選取DVT患者30例為DVT組，我院體檢的健康人30例為正常對照組。檢測DVT組患者治療前后及正常對照組血清CRP、IL-6及DD的濃度，測量DVT組患者治療前后健、患肢周徑差。結果 治療前DVT組CRP，IL-6和DD的血清濃度均顯著高于正常對照組(P<0.05)。隨著治療時間的延長，CRP，IL-6的濃度逐漸降低，患、健肢體周徑差顯著減少。治療3d后，CRP和IL-6的濃度與治療前相比顯著降低(P<0.05)。而DD的濃度與治療前相比顯著升高(P<0.05)。治療7d后與治療3 d相比，CRP和IL-6的濃度進一步降低，DD的濃度也出現下降趨勢，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 急性炎性反應因子可能在下肢DVT的形成中起重要作用，聯合動態監測CRP，IL-6和DD的濃度對于DVT的診斷、病程進展和預后判斷有重要的臨床實用價值。

C-反應蛋白；白介素-6；D-二聚體；下肢深靜脈血栓

(ChinJLabDiagn,2017,21:0063)

下肢深靜脈血栓(DVT)在我國具有較高的發生率，早期血栓脫落形成的肺血栓栓塞癥(PTE)占人類死亡原因的第3位[1]，危及患者生命。后期的深靜脈血栓形成后綜合癥(PTS)又嚴重的影響著患者的生活質量。近年來認為，炎癥反應參與DVT的發生與發展[2]，炎癥因子是一類生物活性多肽，它既是信號轉導分子又是效應分子[3]。炎癥介質不僅可直接損傷內皮細胞，還能誘導凝血系統表達炎癥因子，擴大炎癥反應和促進凝血過程，在凝血、抗凝、纖溶系統起重要作用。而當機體處于纖溶功能亢進或高凝狀態時，又可引起D-二聚體的特異性升高。因此，本研究通過檢測急性DVT患者治療前后血清中CRP、IL-6和DD表達水平的變化，探討其在急性下肢DVT中的作用及價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月-2014年1月在承德醫學院附屬醫院血管外科就診的DVT患者30例為DVT組。其中，左下肢19例，右下肢11例。發病時間≤7 d，所有患者無溶栓、抗凝治療禁忌癥。治療前患肢均存在肌肉張力較高、腫脹等臨床表現。入院后均經彩色多普勒超聲或靜脈造影檢查，證實為單側下肢深靜脈血栓形成。包括：中央型4例，周圍型10例，混合型16例。排除標準：(1)發病時間>7 d；(2)有肝腎功能障礙或其他臟器功能障礙者；(3)有心腦血管疾病者；(4)有系統性紅斑狼瘡、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤者；(5)近期口服避孕藥者、炎癥、創傷者。選取在承德醫學院附屬醫院體檢的健康人30例作為正常對照組，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 標本采集與檢測

分別采用速率比濁法(西門子BNⅡ特種蛋白分析儀)檢測血漿CRP濃度；酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測IL-6濃度；免疫比濁法(sysmex CA-8000全自動型凝血分析儀)檢測血漿DD濃度。

1.3 健、患肢周徑測量

在檢測CRP、IL-6、DD濃度的同時，對DVT組患者健、患肢(膝上)15 cm和(膝下)10 cm處周徑進行測量，記錄健、患側肢體周徑差。正常人雙側肢體周徑差<2 cm[4]。

1.4 治療方法

DVT組30例患者均采用經患側肢體足背淺靜脈穿刺法溶栓治療，尿激酶(30-60)×104U/d。尿激酶總量為300×104U，監測凝血時間，纖維蛋白原<1 g/L者停藥。同時應用低分子量肝素4 100 U皮下注射q12h及口服華法林進行重疊抗凝治療，控制(PT)較正常參照值延長1.5-2.5倍，國際標準化比值(INR)在2-3之間。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 DVT組患者治療前后血清CRP、IL-6、DD濃度檢測結果

DVT組30例患者治療前血清CRP、IL-6和DD的濃度水平與正常對照組比較，差異存在統計學意義(P<0.05)，治療前各因子的表達水平均顯著高于正常對照組。經過治療3 d后，DVT組CRP和IL-6的濃度水平比治療前明顯降低(P<0.05)，但仍顯著高于對照組濃度水平(P<0.05)。而DD的濃度與治療前相比顯著升高(P<0.05)。治療7 d后，CRP和IL-6的濃度進一步降低，DD的濃度也出現下降趨勢。與治療3 d后相比，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清CRP、IL-6、D-Dimer濃度變化情況比較

注：1)與對照組比較，*P<0.05；2)與同組治療前比較，ΔP<0.05；3)與同組治療3 d后比較，▲P<0.05；

2.2 DVT組患者治療前、治療后3 d及7 d健、患肢周徑差比較

治療后，DVT患者肢體腫脹程度均明顯減輕。治療3、7 d后患者健、患肢周徑差與治療前比較顯著減小，差異有統計學意義(P<0.05)，治療7 d后患者健、患肢周徑差與治療3 d后比較進一步顯著減小，肢體腫脹減輕明顯，差異均有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 DVT組患者治療前后雙下肢周徑差比較

注：1)與治療前比較，*P<0.05；2)與同組治療3 d后比較，ΔP<0.05

3 討論

下肢深靜脈血栓是臨床常見病，主要是由于各種原因導致血液在血管中淤滯，靜脈壁損傷和血液的高凝狀態。嚴重影響患者正常工作和生活。近年來，下肢DVT與炎性因子之間的關系逐漸成為研究的熱點之一。研究結果表明[5]：血栓形成與炎癥之間應存在著網絡關系，血栓形成中的產物可引起炎癥反應，同時炎癥反應又促進高凝狀態的形成。炎性因子被認為在深靜脈血栓的形成中起到關鍵性作用。而D-二聚體等則成為了深靜脈血栓性疾病的敏感指標，能夠有效的提高臨床診斷率[6]。

CRP作為一種炎癥反應蛋白，其血清水平檢測的升高可以反映機體的炎癥反應機制激活。研究表明[7]，在下肢DVT患者中，其血清水平的升高可啟動機體凝血瀑布反應，并通過激活補體，啟動外源性凝血途徑，加速血栓的形成[8]。本研究結果顯示，在下肢DVT患者中，CRP濃度明顯高于正常對照組，這提示，CRP對血栓的形成起到了促進作用，并可能參與了DVT發生的整個過程。并且CRP的濃度隨著抗凝、溶栓等治療呈逐步降低趨勢，這可能表明是血栓由急性期轉為慢性期的一種變化。因此，血清CRP水平的升高和炎癥反應可能只是機體血栓形成的一種表現和結果，而并非其發生的原因。但CRP在多種病理生理狀態下均可增高，因此尚不能用于與其他炎癥性疾病的鑒別，CRP升高不能單獨用于下肢DVT的診斷，但在監測病程發展上存在意義，有報道，CRP持續升高提示血栓后遠期發生PTS的幾率較高[9]。

血栓能刺激炎癥因子高表達，并激活多種炎癥途徑，其中包括IL-6。動物實驗[10]證實：IL-6的機體峰值檢測濃度常出現在DVT形成的2d后階段，并且與血栓形成的范圍大小有著密切關系。IL-6是細胞因子網絡中的一種重要促炎癥性細胞因子。主要通過激活內皮細胞，誘導高凝狀態增加血栓性疾病發生的機會。IL-6還可以誘導肝臟產生CRP和FIB，促進血栓形成。本研究顯示DVT組治療前IL-6的血清濃度均顯著高于對照組，在血栓得到相應的控制后，其血清濃度水平明顯下降，這表明IL-6不僅可作為DVT發生的結果存在，同時，其在DVT病程的發展中可能亦起著重要作用。另有研究[11]顯示：對DVT急性期進行持續的IL-6血漿水平監測，可能成為患者是否發生PTS的預測標志物。同時，本研究中，DVT組患者治療前后的健、患肢周徑差變化趨勢與CRP和IL-6的變化趨勢存在著一致性，同時，患者的臨床癥狀隨著CRP和IL-6濃度的降低，亦能得到相應改善，三者之間可能存在相關性。

D-二聚體是纖維蛋白降解最終產物之一，作為篩查深靜脈血栓形成的重要的手段之一，具有較高的敏感性，準確率達到95%以上。本研究結果顯示 急性下肢DVT患者血漿中，DD的含量明顯高于正常對照組，這說明DVT患者血液纖維蛋白溶解亢進，處于一種高凝的狀態。而治療3 d后，由于溶栓藥物可以使交聯纖維蛋白的降解速度增加，導致血漿中DD的含量明顯升高，并逐步達到峰值。在治療7 d后，其含量又逐漸下降至治療前的濃度水平，但其濃度水平與正常人比較仍存在顯著差異，這說明機體的血液仍存在高凝狀態，血栓仍易形成。因此，通過對DD血清表達水平的監測，對于臨床DVT診斷、篩選、療效觀察和預后判斷有重要意義[12]。

[1]吳 華,龍崢嶸,彭詠麟,等.肺栓塞患者血清同型半胱氨酸和超敏C反應蛋白檢測的臨床意義[J].檢驗醫學與臨床,2013,10(2):151.

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[4]余方友,劉 斌.C-反應蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原在下肢深靜脈血栓形成中的意義[J].安徽醫藥,2012,16(8):1124.

[5]Engbers MJ,van Hylckama Vlieg A,Rosendaal FR.Venous thrombosis in the elderly:incidence risk factors and risk groups[J].J Thromb Haemost,2010,8(10):2105.

[6]侍冬成,吳 蔚,趙 鋼,等.D-二聚體峰值變化與下肢骨折、骨盆骨折患者深靜脈血栓的關系研究.重慶醫學,2011,40(13):1291.

[7]Falanga A,Russo L,Verzeroli C,Mechanisms of thrombosis in cancer[J].Thromb Res,2013,131 Suppl 1:S59.

[8]王瑞勝,王景璋,王紅宇．CRP與IL-6在急性下肢深靜脈血栓形成中的意義[J].河南外科學雜志,2011,17(3):36.

[9]Krieger E,van Der Loo B,Amann-Vesti BR,et al.C-reactive protein and red cell aggregation correlate with late venous function after acute deep venous thrombosis[J].J Vasc Surg,2004,40(4):644.

[10]賽力克·馬高維亞,王護國,羅軍,等.一種適合動態研究的大鼠深靜脈血栓動物模型[J].中國普外基礎與臨床雜志,2008,15(6):408.

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[12]戚春輝,施國華,汪永鋒,等．D-二聚體、血液流變學檢測在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中的臨床意義[J].中國實驗診斷學,2014,18(5):806.

The Variation and Significance of C-reactive Protein,Interleukin-6 and D-Dimer in the Pre-therapy and Post-treatment Period of the Deep Venous Thrombosis

DINGMeng,ZHANGQing-yun,JINGYang,etal.

(TheLaboratorydepartment,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Hebei,Chengde067000,China)

Objective To analyse the variation of C-reactive Protein，Interleukin-6 and D-Dimer in the Pre-therapy and Post-treatment Period of the DVT,to explore the significance of the three indexes．Methods 30 patients documented with acute phase of lower limb DVT(DVT group)and 30 healthy individuals( normal control group) were included in this study,The plasma level of CRP,IL-6 and D-Dimer in both groups and the difference of perimeters between the lower limbs before and 3,7 days after the treatment in DVT group were recorded.Results The plasma level of CRP,IL-6 and DD of DVT group before the treatment were statistically higher than those of normal control group(P<0.05).The plasma level of CRP,IL-6 and the difference of perimeters between the lower limbs statistically reduced after the treatment.The plasma level of CRP and IL-6 decreased vitally than before after the treatment 3,7 days(P<0.05),but the level of DD increased than before after the treatment 3 days(P<0.05),then it began to reduced also.After the treatment 7 days,the level of the three indexes were all statistically lower than the treatment 3 days(P<0.05).Conclusion Inflammatory factors possibly play an important role in acute phase of DVT.There was a crucial clinical value to combine detect the CRP,IL-6 and DD levels of serum in patients with acute DVT in its early diagnosis,occurrence,development and prognosis.

C-reactive Protein;Interleukin-6;D-Dimer;Deep venous thrombosis

1007-4287(2017)01-0063-03

R654.4

A

2015-12-16)

*通訊作者