職業性鉛接觸人群腎損傷調查分析

沈杰+周蓉+徐雅虹+韓琳+沈悅恬+姚峰+陳希+馮雪芳

摘要：目的探討職業性鉛接觸人群尿液中腎損傷情況。方法 以來我院體檢176名鉛作業個人作為鉛接觸組，按鉛接觸時間分為3個亞組；同時納入性別、年齡匹配的無鉛接觸的健康人群176名作為對照組；檢測腎功能、血電解質、尿微量白蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；進行分組比較分析。結果 四組人群相比年齡構成無明顯差異（P>0.05）；四組人群血鉛檢查水平均未達到鉛中毒的診斷標準，但鉛接觸人群的血鉛較對照組人群均有明顯升高（P<0.01）；四組人群的血肌酐、尿素氮、電解質、尿酸、尿微量白蛋白、α1微球蛋白均無明顯差異（P>0.05）；鉛接觸人群的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、β2微球蛋白明顯升高（P<0.05）；鉛接觸人群中的血胱抑素C較對照組升高（P<0.05）。結論 輕度血鉛升高即可對腎臟造成損害，提醒我們應加強防范。

關鍵詞：鉛，腎損傷

鉛是一種腎毒性物質，體內的鉛主要由腎臟排出，近端腎小管上皮細胞是鉛毒性損害的主要靶點，早期為近曲腎小管重吸收功能障礙，中期則可出現腎小管萎縮，晚期可出現慢性腎功能衰竭[1，-2]。因此，應及早明確鉛接觸人群有無腎損傷，及時停止接觸，阻止向慢性不可逆的腎損傷發展。但早期臨床表現隱匿，不易發現，本文本研究通過研究職業性鉛接觸人群腎損傷情況，為臨床鉛性腎病的防治提供相關依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本組資料文收集了2014年5月至—2016年5月來楊浦醫院我院體檢的176名鉛作業工人作為鉛接觸組，所有鉛作業嚴格按照《鉛作業安全衛生規程》[3]；鉛作業工齡1～48月；按鉛作業工齡分為鉛接觸1組（1～6個月），鉛接觸2組（6～12個月），鉛接觸3組（>12個月）。同時納入性別、年齡匹配的無鉛接觸的健康人群176名作為對照組。入選標準：（1）>18 歲以上成人，；（2）無急慢性腎損傷病史。排除標準：（1）有急性感染及炎癥表現，有；（2）腫瘤病史，；（3）肝功能異常者，；（4）女性月經期。

1.2觀察指標：

1.2.1對鉛接觸工人進行問卷調查，內容包括性別、年齡、工種，預防情況，鉛接觸時間，職業病史，有無血尿鉛增高史、，驅鉛史，有無鉛中毒時各系統臨床癥狀、，慢性病史、吸煙史。

1.2.2監測指標包括：

①血鉛濃度；

②尿微量白蛋白（urinary mricoalbumin，UMA）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase， NAG）、α1-微球蛋白（α1–microglobulin， α1- MG）、β2-微球蛋白（β2–microglobulin，β2- MG），、上述指標均采用尿肌酐校正。

③血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cystatin C）、血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結合力（CO2CP）。

1.3 標本留取

1.3.1 尿樣標本收集和分析收集清晨第一次第1次尿液（中段尿）5 mLl，2000×g離心15 min后收集上清液，采用比色法測定尿NAG，免疫比濁法測定尿UMA、α1-MG、β2-MG，酶法測尿肌酐。

1.3.2 血樣標本收集和分析取受試者清晨空腹靜脈血，用石墨爐原子吸收光譜法測定血鉛濃度，采用酶法測Scr、BUN、UA，采用免疫透射比濁法測定CysC，采用離子選擇電極法測K+、Na+、Cl-、Ca++、P、CO2CP。

1.4統計學分析

所有數據均采用 SPSS1 9. 0 統計軟件處理，正態分布的計量資料采用（ ±s）表示，非正態分布資料采用M（1/4，3/4）表示；正態分布資料組間比較采用t檢驗，構成比之間比較采用卡方檢驗，非正態分布資料組間比較采用秩和檢驗，檢驗水準α=0.05。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組人群基線值比較

鉛接觸者人群176例，其中鉛接觸1組62人，鉛接觸2組58人，鉛接觸3組56例，對照組176例。鉛接觸人群各亞組之間及與對照組相比年齡構成無明顯差異（P>0.05）；性別構成無明顯差異無統計學意義（P>0.05），（P>0.05，F=0.950，Fa/b=0.403，Fa/c=0.279，Fa/d=0.721，Fb/d=1.044，Fb/c=0.024，Fc/d=0.787）；性別構成差異無統計學意義（P>0.05，2=0.011，2a/b=0.031，2a/c=0.0004，2a/d=0.02，2b/c=0.036，2b/d=0.006，2c/d=0.025），見表1。鉛接觸人群接觸鉛時間1～～48月。

2.2 各組人群的血鉛情況

四組人群血鉛均未達到鉛中毒的診斷標準[54]；鉛接觸人群各亞組的血鉛較對照組均有明顯升高（P<0.01，Z=-8.269，Za/d=-5.358，Zb/d=-6.518，Zc/d=-5.750）（P<0.01），但隨著鉛接觸時間增加，血鉛濃度無明顯差異差異無統計學意義（P>0.05，Za/b=-1.331，Za/c=-0.469，Zb/c=-0.792）（P>0.05），；見表2。

鉛接觸各亞組與對照組相比，血肌酐、尿酸、尿素差異無統計學意義無明顯差異（P>0.05，F肌酐=0.006，F尿酸=1.341，F尿素=0.003）（P>0.05）；鉛接觸各組血胱抑素C較對照組明顯升高（P<0.01，F=200.286，Fa/d=211.341，Fb/d=192.767，Fc/d=62.528）（P<0.01），各亞組之間胱抑素C無明顯差異（Fa/b=0.382，Fa/c=9.813，Fb/c=7.006），見表3。見表3。

2.4 各組人群的電解質指標

鉛接觸各亞組與對照組相比及各亞組間，血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結合力差異無統計學意義（P>0.05）。

2.5各組人群尿中腎損傷標志物（尿肌酐校正后）

鉛接觸各亞組與對照組比較，尿NAG明顯升高（P<0.01），尿β2-MG升高（P<0.05）但各亞組之間無明顯差異；尿微量白蛋白、α1-MG差異無統計學意義（P>0.05），見表5。鉛接觸各亞組與對照組比較，尿NAG明顯升高（P<0.01，Z=-7.563，Za/d=-6.694，Zb/d=-5.766，Zc/d=-3.634），尿β2-MG升高（P<0.05， Z=-4.039，Za/d=-3.162，Zb/d=-2.582，Zc/d=-2.850）但各亞組之間無明顯差異（NAG Za/b=-1.766，Za/c=-1.620，Zb/c=-1.452，β2-MG Za/b=-0.117，Za/c=-0.369，Zb/c=-0.138）；尿微量白蛋白、α1-MG差異無統計學意義（P>0.05，微量白蛋白 Z=-1.576，Za/d=-1.624，Zb/d=-0.974，Zc/d=-1.889，Za/b=-0.337，Za/c=-0.115， Zb/c=-0.323，α1-MG Z=-0.232，Za/d=-0.822，Zb/d=-0.712，Zc/d=-0.610，Za/b=-1.267，Za/c=-1.007， Zb/c=-0.061），見表5。

3 討論

鉛廣泛應用于日常生活許多領域，在環境中可長期蓄積，是常見的工業毒物和重要的環境污染物，這一問題在快速發展中國家尤為突出，隨著個體新建或承包冶煉廠逐漸增多，鉛中毒發生率有逐年增加趨勢，在職業鉛接觸人群鉛中毒的預防控制的現狀不容樂觀 [3，45-、6]。

鉛中毒的診斷依賴于血鉛、尿鉛的測定，血鉛、尿鉛的升高可診斷為鉛中毒〔5〕。由于尿鉛檢測易受到分析方法、儀器等多種因素影響，結果不穩定，因此一般檢測血鉛來評估是否有鉛中毒[4]。本研究中，鉛接觸人群的血鉛較對照組明顯升高，各亞組之間血鉛濃度無明顯差異，這與血鉛濃度在職業接觸鉛后很快升高，在接觸數周至數月后逐漸達到并保持一定水平有關[4]〔45〕。鉛接觸人群及對照組血鉛均未達到鉛中毒診斷標準〔4〕。

研究證實鉛可對腎臟造成損害，由此導致的慢性腎衰已成為鉛作業工人的主要死因。但血鉛濃度改變并不一定與腎小管損傷及其功能變化相平行，有資料顯示，低劑量接觸和血鉛濃度正常的人群（〈5mg/dl）即有可能出現腎損傷[6-77、8]。目前認為經腎排泄的過量鉛在腎小管重吸收并造成腎小管上皮細胞損害，可影響腎小管上皮細胞線粒體的功能，抑制ATP酶活性，引起腎小管功能障礙，其中近端腎小管上皮細胞是鉛毒性損害的主要靶點。鉛性腎病一般分為3期：第一期，鉛對腎小管的可逆作用，主要表現為近曲小管功能不全的Fanconi綜合征；第二期，形成慢性不可恢復腎病；第三期，腎功能衰竭〔8〕。這一過程的病變特點：早期腎小管功能改變是可逆的，但可很快逐步發展為不可逆性腎小管萎縮【9】；臨床癥狀隱匿。因此應及早明確鉛接觸人群有無腎損傷，及時停止接觸，阻止向慢性不可逆的腎損傷發展。但早期臨床表現隱匿，不易發現，所以研究鉛致腎損傷的早期檢測指標極為重要。

血肌酐、尿素、尿酸是常用的腎功能的檢測指標，能反映腎小球功能，但敏感性差，即使腎功能已明顯受損，血肌酐、尿素等水平仍可在正常范圍，由于腎臟有強大的儲備能力，只有當腎小球濾過率下降到正常的50%以下時，血肌酐則才出現增高，當人體血肌酐水平發生明顯變化時，腎臟損傷往往已到了不可逆轉的地步〔109〕。本研究中，鉛接觸組人群與對照組的血肌酐、尿酸、尿素等檢查均正常，相比無明顯變化，說明上述常用的腎功能指標無法提示鉛接觸人群的早期腎損傷。血CysC是近年來發現能較為理想的反映腎小球濾過功能的一項新指標，體內以恒定速度產生，合成不受肌肉量和急性反應等因素的影響，且腎臟是其清除的唯一臟器，它可通過腎小球濾過膜自由濾過，在近曲小管幾乎全部被重吸收并完全降解，腎小管不分泌CysC，故其血清濃度主要由GFR決定，所以血清CysC是以一種目前能理想反應GFR變化的內源性標記物〔101〕。本研究中鉛接觸組人群的血CysC明顯升高，CysC主要反映的是腎小球的損傷，我們推測CysC升高是否與鉛致腎臟血管收縮、腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統活力增加導致腎小球濾過受損有關[121]，有待于進一步研究以明確。

正常人β2-MG的合成率及從細胞膜上的釋放量相當恒定。近端腎小管是β2-MG在體內處理的唯一場所，當近端腎小管輕度受損時，血β2-MG還在正常范圍，而尿β2-MG已明顯增加，且尿β2-MG與腎小管重吸收率呈負相關。尿β2-MG已明顯增加，且尿β2-MG與腎小管重吸收率呈負相關。因此，尿β2-MG水平是評價近端腎小管功能的特異指標，并且能反映近端腎小管損傷的程度，是腎小管損害特異且敏感的指標[132]。有文獻報道鉛作業工人的血清肌酐、轉鐵蛋白和IgG等15種反映腎損害常規指標無變化時，30%的接鉛工人尿β2-MG等反映近曲腎小管的指標出現異常改變[134]。本研究中，鉛接觸人群中尿β2-MG較對照組明顯升高，與文獻報道一致。

NAG是細胞溶酶體的水解酶之一，尿中NAG主要來源于腎小管上皮細胞，當腎近曲小管上皮細胞受損時，尿NAG活性明顯升高[15]〔145〕。國內外多項研究證實，尿NAG可反應鉛性腎損傷[16]〔156〕。本研究中，鉛接觸1組的尿NAG即已較對照組明顯升高，說明提示鉛接觸早期即有腎小管上皮細胞的受損。

關于鉛接觸早期腎損傷指標的研究，目前所見報道不多。田麗婷等[17]〔167〕通過測量尿NAG估算致腎功能損害的血鉛的基準劑量為362.56μg/L；其他多項研究報道，尿NAG、β2- MG等與鉛性腎損傷有關，但這些研究中，病例均達到鉛中毒標準[13，18]〔123，178〕，而對于鉛接觸人群早期腎損傷的標記物沒有提及。在本研究中，鉛接觸人群與對照組的血鉛未達到鉛中毒的診斷標準。但各組人群的血肌酐、尿素、尿酸無明顯差異，尿微量白蛋白、α1-MG均無明顯差異，表明上述腎損傷指標檢測對發現鉛接觸人群的早期腎損傷欠敏感。本研究中，鉛接觸組人群與對照組的尿β2- MG、NAG明顯升高，提示這些指標能敏感地敏感地反映鉛接觸的早期腎損傷。

綜上所述，血鉛輕度升高，即出現早期腎損傷標志物尿NAG、β2- MG等異常升高，提示對于鉛接觸的高危人群，應及早監測上述腎損傷標志物，以早期篩選鉛接觸人群中出現腎損傷者。在出現腎損傷的鉛接觸人群中給予停止接觸，并給予適當的保護腎功能治療。參考文獻

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18 【基金項目】上海市衛計委資助項目（20114299，20134y091）

19 【作者簡介】沈杰（1977—），男，主治醫師，學士

20 【通信作者】周蓉， E-mail： zhourongyp@126.com （收稿日期：2016-09-27）

21 建議作者對鉛接觸人群的接觸狀況和防護標準有一簡述，以表示他們鉛接觸情況類似，然后以鉛接觸時間分組，可能更好些。由于所得異常結果均與接觸時間無顯著差異，所以應考慮與暴露劑量和防護方面有無關聯。

22 是否測定一下尿鉛更好些（如果未測，在討論里可以提一句）。

23 建議進一步研究時增加血β2-MG指標（在討論里提一下）。

24 本研究提示暴露人群均呈現尿NAG、尿β2-MG和血CysC增高，可以提示存在腎損傷，但是應當如何處置，包括是否應當停止接觸等，值得繼續深入研究，建議在討論里說明。

25 討論中基礎知識內容可精煉些，不必詳述。