原發性膽汁性肝硬化治療的最新進展

●王橋鋆 吳子濤

原發性膽汁性肝硬化治療的最新進展

●王橋鋆 吳子濤

原發性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病,累及小葉內和間隔膽管,其特征為膽管進行性炎癥性破壞,伴門脈周圍炎癥,繼而纖維化,最后演變為肝硬化和肝功能衰竭。對原發性膽汁性肝硬化的研究作一綜述。

肝硬化；原發性膽汁性肝硬化(PBC)；研究進展

1 PBC的臨床表現

1.1 無癥狀期

此期可以檢測到抗線粒體抗體(AMA?2)陽性。肝功能會出現異常,主要表現為堿性磷酸酶、膽紅素、轉氨酶等實驗室指標異常。

1.2 癥狀期

①癥狀與體征∶主要是皮膚瘙癢、不同程度黃疸、乏力、右上腹痛以及肝硬化失代償表現。皮膚色素沉著、黃色瘤、肝脾腫大,部分患者出現脂肪瀉、體質量下降；②實驗室檢查∶肝功檢查表現為堿性磷酸酶(ALP)、5-核甘酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)顯著升高達正常上限5倍以上,ALT僅輕度增高,血清膽紅素水平早期可正常而晚期隨疾病進展而上升,高膽固醇血癥等常見,凝血酶原時間延長;③免疫學檢查∶血清免疫球蛋白特別是IgM增加,95%患者抗線粒體(AMA)陽性。還可發現許多血清自身抗體,包括抗核抗體(ANA)、抗血小板抗體、抗甲狀腺抗體、抗著絲粒抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗-α烯醇化酶、淋巴細胞毒抗體等,其中AMA和ANA與PBC最密切相關。AMA、M2為PBC所特有,尤其是抗AMA-M2為PBC所特有,是PBC的血清學診斷標志。

2 治療

2.1 調節免疫療法

（1）皮質類固醇 PBC與其它自身免疫性疾病之間在某些方面具有相似性,臨床上可應用皮質類固醇治療PBC。雖然研究發現類固醇對進展期PBC無阻抑作用,且能加劇骨質疏松,對于進展期的患者效果差,且不良反應大而限制了其臨床使用。

（2）硫唑嘌呤(azathioprine)已證明對預防腎移植排異和治療自身免疫性肝炎有效。對本病的療效甚微。

（3）環孢素(cyclosporine)該藥為一有力的免疫抑制劑,能抑制T細胞產生白細胞介素-2。因為大部分患者可能出現高血壓和腎毒性作用,故在臨床上應慎重應用。對于PBC肝移植后,可用于預防肝移植術后排異反應。

（4）甲氨蝶呤(methotrexate)早期研究顯示口服該藥每周15 mg,可使PBC患者癥狀改善,但治療過程中可出現間質性肺炎,故應用時需注意該藥的肺毒性作用。

2.2 熊去氧膽酸(UDCA)

這是目前唯一被公認對PBC具有特定療效的藥物。認為UDCA是一種對肝臟有益的親水性膽汁酸。通過許多研究UDCA的作用機制逐漸被揭示出來。多數研究認為,UDCA的作用機制主要包括3條途徑,而且相互之間可能存在著一定的交叉。最近進行的2項回顧性研究詳細地描述了UDCA的作用機制。UDCA的第一種作用機制是攝入的UDCA可以豐富親水性膽汁酸池。這種水溶性的膽汁酸相對于疏水性的膽汁酸對膽管細胞毒性作用小。但UDCA雖可改善膽汁淤積性肝病患者的相關肝功能檢查指標,但卻對血清中的疏水性膽汁酸和膽汁酸池中的疏水性膽汁酸沒有明顯的降低作用。從而認為,UDCA可能還存在著其它的作用機制。UDCA的其它2條作用途徑是通過其自身的兩個特性實現的,即所謂的抗膽汁淤積作用和抗凋亡作用。通過提高胞吐作用以及提高微膽管轉運能力,UDCA及其牛磺酸軛合物(TUDCA)可刺激具有潛在毒性的膽汁酸或其它化合物分泌。而UDCA還可通過穩定線粒體膜、減少破壞線粒體功能的物質滲透入線粒體而減少肝細胞凋亡。

2.3 抗纖維化療法

秋水仙堿常作為消炎藥用于急性痛風患者,除此之外,因具有抗絲分裂和干擾膠原分泌而被認為具有抗肝纖維化作用,對肝硬化有阻抑作用。經秋水仙堿(0.6mg/次,2次/d)治療后發現可明顯改善血清膽紅素、白蛋白、膽固醇和轉氨酶水平。對一個預期的隨機對照雙盲試驗隨訪4年后,顯示可以明顯改善生存率。在一個隨訪8年的研究中,患者的生化學指標穩定,但沒有延長生存期。在一項90例患者的安慰劑對照試驗中分成3組,一組為服用秋水仙堿,一組服用UDCA,另兩組服用安慰劑,第1組和第2組結果發現都能改善瘙癢。秋水仙堿改善生化指標的作用較弱,而UDCA降低堿性磷酸酶和轉氨酶明顯。雖然迄今尚無中藥治療本病的報道,但按中醫的“血瘀”理論,應用“活血化瘀”中藥為主的各種方劑,可能會使本病得以改善。

2.4 對癥處理

2.4.1 瘙癢

半數以上患者在初診時就有瘙癢,其嚴重程度與疾病過程不一定相關。瘙癢發生的機制尚不完全清楚。一般認為與膽汁淤積和阿片受體系統活性增加有關。①消膽胺常用劑量為每次4 g口服,3次/d,對大部分PBC有瘙癢癥狀的患者有效;②利福平在多項試驗中顯示有助于控制嚴重瘙癢癥,其減輕瘙癢的作用比肝微粒體酶誘導劑魯米那的作用更強。利福平減輕瘙癢癥狀的作用機制目前尚未完全清楚;③臨床上應用阿片受體拮抗劑抑制阿片受體系統的活性來治療瘙癢。

2.4.2 骨質疏松

PBC患者常有維生素D和鈣吸收不良,表現為骨密度降低和骨軟化。骨質疏松的機制尚不清楚,可能由于骨形成減少所致。治療包括適當的鍛煉和補充鈣劑及維生素D。雌激素可用于絕經期骨質疏松患者,但該藥可誘發膽汁淤積,應用時應慎重。二磷酸鹽,如固邦常使用于絕經期骨質疏松,可能也對PBC患者有益,值得試用。

2.4.3 高脂血癥和黃色瘤

可通過飲食調節,如低膽固醇或高不飽和脂肪的飲食,但降低血脂效果不明顯。甲基戊二醛輔酶A還原酶抑制劑,能抑制膽固醇合成,減少膽汁酸生成,治療后血清膽固醇明顯下降,黃疸、瘙癢、黃色瘤等明顯改善。

2.4.4 脂溶性維生素缺乏

PBC患者可因維生素A、D、E、K缺乏而出現相關癥狀。應根據病情和實驗室檢查,及時補充上述脂溶性維生素。

2.5 肝移植

肝移植是進展型PBC的首選療法。凡血清膽紅素超過144μmol/L,有失代償性肝病證據,如食管靜脈曲張出血,硬化劑或套扎治療無效,頑固性腹水或肝性腦病患者,均應考慮予以肝移植治療。對有嚴重疲勞或瘙癢或骨質疏松者,也可考慮此項手術。

（作者單位：河北省紅十字基金會石家莊中西醫結合醫院）

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[2]劉海英,張建.原發性膽汁性肝硬化PDC-E特異性T細胞拮抗性模擬肽的篩選[J].中華微生物學和免疫學雜志,2006.