二甲雙胍降糖外作用研究進展

●張建梅 黃曉程

二甲雙胍降糖外作用研究進展

●張建梅 黃曉程

二甲雙胍，是從一種名為“山羊豆”的植物中提取出來的胍類物質，1957年二甲雙胍正式應用于臨床。近幾年二甲雙胍一直被國內外指南推薦為2型糖尿病一線用藥。近年來，隨著研究的深入，發現二甲雙胍還具有多重降糖外獲益，成為關注的焦點，本文現就二甲雙胍降糖外作用最新進展進行綜述。

二甲雙胍；腫瘤二甲雙胍；皮膚病

1 二甲雙胍與腫瘤

近年來越來越多的流行病學及基礎研究發現，二甲雙胍可以降低2型糖尿病患者胰腺癌、肝癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的發生率，改善腫瘤患者預后。美國一項病例對照研究發現，服用二甲雙胍的糖尿病患者原發性結腸癌患病率降低15%2，Kumar S等人進行了一項回顧性病例對照研究表明，服用二甲雙胍的卵巢癌患者比對照組的5年生存率更高。大量的基礎試驗也證實了二甲雙胍體外可抑制多種腫瘤細胞的增殖和生長。二甲雙胍抗腫瘤的機制十分復雜，其具體機制目前尚未完全闡明。現在普遍認為二甲雙胍通過LKB1-AMPK-mTOR 通路抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞周期停滯及細胞凋亡[1]。近年來也有研究報道，二甲雙胍還通過調節某些miRNAs,如miR26的表達，抑制腫瘤發生及進展。但迄今為止， 關于二甲雙胍抗腫瘤的分子機制的研究多來源于回顧性以及細胞或動物試驗，其結果的可靠性尚且不足，下一步需要加大涉及該問題大規模的臨床回顧性、前瞻性研究以及對非糖尿病腫瘤患者臨床研究來進一步驗證。

2 二甲雙胍與皮膚病

二甲雙胍主要通過改善高胰島素血癥及高雄激素血癥而治療內分泌相關皮膚病，如多毛癥、痤瘡、反向性痤瘡、黑棘皮病等。2008 年，一項納入了36 702 例初次診斷的銀屑病患者的研究顯示，長期應用二甲雙胍可降低銀屑病發病風險。二甲雙胍在銀屑病中的治療機制尚未完全闡明，可能與二甲雙胍可以上調細胞內AMPK 、p-ERK 1/2及MAPK信號轉導通路抑制體外角質形成細胞增殖有關。

3 二甲雙胍對認知功能的影響

二甲雙胍在神經退行性疾病治療領域的研究，近年來得到廣泛關注。糖尿病與認知功能障礙關系密切。糖尿病腦內可出現tau蛋白和p淀粉樣蛋白體(A0)沉積，二者的代謝與體內胰島素水平密切相關。因此，糖尿病也是老年人認知功能障礙的重要原因。臺灣一頊大型研發現T2DM患者癡呆的患病風險增加兩倍以上，而口服降糖藥二甲雙胍能降低該風險。體外培養的神經元模型中，二甲雙胍能改善神經細胞胰島素抵抗，且能改善胰島素抵抗誘導產生的AD樣病理改變，在高脂飲食誘導的胰島素抵抗大鼠模型中，二甲雙胍能改善受損的空間學習和記憶能力。但也有與此結果相悖的研究，認為二甲雙胍會加重認知功能障礙。二甲雙胍對認知功能影響的機制，目前仍未完全闡明，現有的研究表明主要與二甲雙胍影響淀粉樣前體蛋白（Aβ）代謝有關。

4 二甲雙胍抗炎、免疫調節作用

目前已有大量的研究證實，二甲雙胍可降低促炎因子水平表達、升高抗炎因子水平，抑制氧化應激等機制發揮抗炎作用。體外培養血管內皮細胞,發現二甲雙抑制核轉錄因子( nuclear factor,NF)-κB 活化,降低白細胞介素(interleukin, IL)-1β誘導的血管平滑肌細胞、內皮細胞及巨噬細胞促炎因子IL-6、IL-8 的釋放, 進而發揮其抗炎作用。

5 二甲雙胍的心血管保護作用

具有里程碑意義的UKPDS研究結果表明,在超重/肥胖的2型糖尿病患者中，二甲雙胍強化治療組比傳統治療組心肌梗死危險下降39%，主要研究結束后，又進行了10年的后續隨訪，結果表明既往接受二甲雙胍治療的人群糖尿病相關終點事件、心肌梗死、所有原因死亡風險均顯著降低，提示其對患者的遠期心血管并發癥仍有保護作用.二甲雙胍的心血管保護作用主要是通過腺苷酸活化的蛋白激酶-內皮一氧化氮合酶（adenosine5'-monophosphate-activatedprotein kinase-endothelial nitric oxide synthase，AMPK-eNOS）通路實現的。

6 二甲雙胍與非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(NAFLD)與肥胖、2型糖尿病等多種代謝性疾病具有共同的發病基礎——胰島素抵抗。

7 二甲雙胍與腸道菌群

腸道菌群在調節宿主代謝和能量攝取中發揮著重要作用.Forslund26等研究發現,2型糖尿病患者體內腸道菌群產生丁酸、丙酸等有益短鏈脂肪酸的水平較低，與糖尿病、肥胖密切相關的厚壁菌門數量上升，擬桿菌門數量減少，引起氧化應激炎癥反應的過氧化氫酶濃度增加，菌種豐度下降。服用二甲雙胍能夠恢復腸道菌群的比例，使其向有利于健康的方向轉變，增強細菌產生短鏈脂肪酸的能力，減少腸道脂質吸收，減輕脂多糖引起的腸道局部炎癥級聯反應，為有益菌提供優勢生存環境，從而起到降低血糖、正向調節免疫系統的作用.

8 二甲雙胍與衰老

近年來，一些動物實驗觀察到二甲雙胍具有延緩衰老的作用。一項回顧性研究納入78241例二甲雙胍單藥治療糖尿病患者，結果顯示二甲雙胍單藥治療的糖尿病患者全因死亡率為14.4/1 000人年，非糖尿病對照組全因死亡率為15.2/1 000人年，提示二甲雙胍可能延長糖尿病患者生存時間。2015年6月，Nir Barzilai向美國食品藥品管理局申請進行二甲雙胍延緩衰老的臨床試驗，這是國際首個延緩衰老的臨床試驗，目前該項目已通過審批并完成招募工作，研究正在進行中，研究結果值得期待。

總之，二甲雙胍的降糖外效應不斷得到認識，使其再次成為研究的熱點和關注的焦點，未來對二甲雙胍的探索將更加深入、更加全面，使其應用前景更加廣闊，造福廣大患者。

（作者單位：威海市立醫院保健科）

[1]Rizos CV，Elisaf MS.Metformin and cancer.Eur J pharmacol,2013,705(1-3):96-108.