非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮痛活性的研究

●劉英男

非甾體抗炎藥物的合成及抗炎鎮痛活性的研究

●劉英男

非甾體抗炎藥在目前的使用人群非常廣，使用量非常大，在眾多醫藥銷售中占有極高的市場份額。此類藥物的合成方法也是多種多樣，臨床應用非常廣泛。非甾體抗炎藥不僅具有抗炎的作用，同時還有解熱鎮痛，抗風濕，抗腫瘤等作用。本文將從它的合成以及抗炎鎮痛活性研究的方面予以介紹。

非甾體抗炎藥；抗炎鎮痛；副作用

縱使非甾體藥物的合成方法千差萬別，但是它們的作用機制及藥理上的相互作用基本上是一致的，都是為了抑制環氧化酶的合成，前列腺素是導致人體某個部位發炎或者疼痛的重要物質，環氧化酶能夠催化花生四烯酸轉化為前列腺素，當環氧化酶被抑制之后，意味著著前列腺素的生成也被抑制，所以非甾體類藥物在抗炎與鎮痛方面的作用不可小覷。

1 非甾體抗炎藥的合成

在臨床上非甾體抗炎藥多種多樣，在這里我僅以阿司匹林（乙酰水楊酸）為例簡單介紹一下它的化學合成的方法。所謂乙酰水楊酸無非就是由水楊酸和醋酐在濃硫酸的作用下經過酯化反應而得到的產物，它在實驗室中合成時主要進行的操作包括水浴加熱，抽濾以及重結晶等，具體的實驗操作過程如下所示。

1.1 乙酰水楊酸粗品的制備

首先用托盤天平稱量10.0克的水楊酸，將其放置于500毫升的錐形瓶中，加入25.0毫升的醋酸，并滴入3滴濃硫酸，搖動錐形瓶使水楊酸充分溶解。將其放置在85-95攝氏度的水浴鍋上10分鐘左右，在這期間應不停用玻璃杯攪拌，然后將其拿出放置在室溫下冷卻至晶體析出后再加入250毫升的蒸餾水，放入冰水浴并不停用玻璃棒攪拌至晶體完全析出。然后連接抽氣泵進行抽濾的操作，同時用30毫升的蒸餾水分三次洗滌濾餅，并盡量壓緊抽干，濾紙上的白色固體物質即為乙酰水楊酸的粗品。

1.2 粗品的精制

將乙酰水楊酸的粗品放在50毫升錐形瓶中，加入無水乙醇大約10毫升，水浴加熱至完全溶解（若沸騰時并不能完全溶解應再加入適量的蒸餾水），然后放置于冰水浴中等固體析出，抽濾得到阿司匹林精品。

2 非甾體藥物的抗炎鎮痛活性的研究

（1）所謂炎癥就是我們平常所說的發炎，指的是正常的活體組織對受損因子所發生的防御反應過程。通常情況下炎癥是有益的，代表我們機體本身在積極對抗外敵，但是有時也會對人體造成傷害，主要的臨床表現為發紅，腫脹和部分的功能障礙等，嚴重的炎癥將會造成比較明顯的全身性反應，最典型的就是發熱，并使得白細胞數目增多，吞噬細胞增多，嚴重的還會表現為人體某些器官發生病變[1]。所以，當炎癥發生時，我們要采取措施，通過抗炎藥來遏制其進一步發展，降低對人體的損害。

（2）非甾體抗炎藥是一類不含有甾體結構的抗炎藥物，是當今世界各國廣泛應用的一類藥物，尤其是在治療類風濕性關節炎方面。類風濕性關節炎這一疾病給人們的生活不光帶來了疼痛，而且主要發病部位在手足等部位，給工作生活帶來了極大的不便，發病率較高的是在40到60歲的女性，她們要承受的不光是身體上的痛苦，還有心理上的陰影，非甾體類抗炎藥為她們帶來了福音，使得她們對于自身疾病的治愈有了希望，給了她們重獲美麗人生的信心。以阿司匹林為代表的非甾體抗炎藥具有非常悠久的歷史，在公元前曾經有人用柳樹皮來治療骨骼和肌肉的疼痛，直到18世紀中期英國的傳教士才第一次將提取的柳樹汁液作為一種消炎藥，這是第一次比較科學的制得抗炎藥，在接下來的100多年的時間里各國科學家勇于實踐，開拓創新，歷經千難萬險經歷過無數次的實驗摸索與臨床試驗分析，最后終于制得了現在被稱作阿司匹林的藥物。自從它問世以來，深受廣大醫護人員和患者的青睞，一直在醫藥銷售額中占有極大的份額，最終成為藥物史上的一棵常青樹。

（3）非甾體抗炎藥在鎮痛方面也有非常顯著的作用。非甾體抗炎藥的對于頭痛，關節痛，牙痛等的效果非常好，其中最為典型的藥物為最近電視上一直播的布洛芬緩釋膠囊，專治頭疼，已經收到了相當不錯的臨床效果。當組織受到損傷或炎癥時，就會釋放各種致痛物質，同時前列腺素的合成就會不斷增加，前列腺素的功效是提高人體對于致痛物質的敏感程度，而非甾體抗炎藥可以抑制前列腺素的釋放，從而起到鎮痛的作用。非甾體抗炎藥在鎮痛方面另一較廣應用為骨科手術前的鎮痛。曾經進行的對比實驗中顯示，在骨科手術進行前使用了非甾體抗炎藥的患者在視覺疼痛評分，不良反應發生率均低于對照組[2]。隨著越來越多的非甾體抗炎藥應用于術前鎮痛，可以有效地緩解手術的疼痛，減輕了術后的炎癥反應，患者對此的滿意度比較高。在此方面非甾體抗炎藥具有廣闊的市場，應再接再厲，不斷創新，為廣大人民群眾謀福利。

（4）雖然非甾體抗炎藥的臨床作用很顯著，但是對于此類藥物所產生的副作用仍然不可小覷。它主要表現為對胃腸的刺激，導致胃潰瘍，嚴重的還會損傷臟器的功能，數據顯示，在美國，每年有超過1.5%的類風濕性關節炎患者因長期大量服用非甾體抗炎藥而胃出血，這些患者中12%-15%會死亡，而胃在發生嚴重出血之前可以并無任何征兆，這便會耽誤治療的最佳時期，可見副作用之大。為了進一步降低藥物對人體的損害，制藥公司目前已采取了相應的對策。

①改變劑型，減輕對消化道的副作用。如德國生產的戴芬是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成，一部分是腸溶包衣在腸道內被吸收，另一部分是緩釋微粒，可以在人體較長時間內緩慢釋放藥效，這兩種微粒的結合大大減輕了對消化道的負擔，從而降低了副作用。而布洛芬在這一方面做的更好，將其劑型巧妙地分為三類，包括可溶性的膠囊，可以快速吸收的干糖漿，還有控釋微粒，這些改進既使得藥效顯著，，又降低了對胃腸的刺激，是醫藥界的一大創新。

②改變化學結構，減輕對胃粘膜的刺激。如非普拉宗在化學合成時引入了抗潰瘍作用的基團，既可以消炎鎮痛，又可以保護胃粘膜，這一創新對于患者來說無疑是最大的福音。

③研制復方型制劑，增強藥效，同時降低副作用，如魯南貝特和達寧的創新。它們在被生產制造時充分利用藥理上的藥物間的協同作用，通過選取兩種或兩種以上具有相似藥理作用的化學物質結合在一起制成復方型制劑，既使得藥效加倍又降低了副作用。

非甾體抗炎藥在抗炎鎮痛方面有顯著功效，但是它對人體的副作用也是相當的大，所以我們應該致力于此方面的研究，使它更好的為患者送去福音。

（作者單位：山東中醫藥大學）

[1]盧定強,沈東等.COX-2特異性抑制劑的合成研究進程[J].化工進展,2014,(6):1521-1525,1532.

[2]傅得興,封宇飛.非甾體類抗炎藥的安全性研究[J].臨床合理用藥雜志,2011,04(12):3-5.