肺癌藥物靶向治療的研究進展

周 楊 董佑紅

(湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院腫瘤科，湖北 襄陽 441000)

肺癌藥物靶向治療的研究進展

周 楊 董佑紅

(湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院腫瘤科，湖北 襄陽 441000)

肺癌；靶向治療；藥物

越來越多的腫瘤標志物使得腫瘤篩選性高的靶向治療藥物成為可能，并為腫瘤治療做出了極大貢獻。靶向治療包括靶向基因治療和靶向藥物治療。肺癌基因治療主要是直接殺死肺癌細胞或抑制其生長，如miRNA突變可激活相關癌基因的表達或引發抑癌基因的缺失導致腫瘤發生，如miR-23a。在CD8+T淋巴細胞中，靶向miR-23可預防肺癌依賴的免疫抑制〔1〕。再如細胞因子信號傳導抑制蛋白(SOCS)-1具有潛在抗增殖效應且抑制不同信號轉導途徑，靶向SOCS-1的基因治療對非小細胞肺癌(NSCLC)有效，可用于肺癌治療〔2〕。而肺癌藥物靶向治療主要包括以生長、增殖及細胞存活因子、侵襲轉移分子等為靶標的分子治療，往往特異性強、敏感性高、抗腫瘤作用強和毒性小的新型藥物對肺癌的治療具有積極推動作用。

1 以生長、增殖分子為靶標的肺癌治療

1.1 酪氨酸激酶(TK)抑制劑 TK通過酪氨酸磷酸化過程而激活特殊蛋白質底物，進而激活信號轉導途徑，促進細胞生長增殖。表皮生長因子受體(EGFR)-TK抑制劑(TKI)是肺癌中針對EGFR的小分子抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺?，其有效性主要表現在對外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的肺腺癌治療中?，F大多數病患因T790M突變和中樞性黏液表皮樣瘤(c-MET)基因的擴增而發展成為獲得性EGFR-TKI耐藥。將EGFR-TKI與靶標的可逆結合改為不可逆共價結合，擴大了藥物結合受體的范圍，是目前EGFR-TKI耐藥的解決策略。阿法替尼(BIBW 2992)和達克替尼(PF299804)均進入臨床階段，成為新的高效、不可逆的治療肺癌的前景藥物〔3〕。

1.2 單克隆抗體 常見的單克隆抗體有腫瘤免疫疫苗如間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因抑制劑和癌癥疫苗如轉化生長因子(TGF)-β對抗自然殺傷細胞和樹突細胞來抑制機體對于癌癥的免疫功能等。抗原特異性腫瘤疫苗黑色素瘤相關抗原(MAGE)-A3在35%～55%的NSCLC患者中表達，是獨立的肺腺癌預后差的預測因子。目前MAGE-A3是重組融合蛋白(MAGE-A3和流感嗜血桿菌蛋白D)聯合免疫增強佐劑(ASO2b和AS15)疫苗。因為術后患者腫瘤負荷小，該疫苗也是唯一的肺癌術后治療疫苗。L-BLP25附膜蛋白(MUC)1是高糖基化的跨膜蛋白，常常過表達，有異常糖基化，導致肽表位暴露，是免疫治療的潛能靶點。L-BLP25疫苗是一個針對暴露的MUC1抗原的肽核心為基礎的疫苗，安全性好，副作用小。TG4010是一個重組的病毒疫苗，可表達腫瘤相關性抗原MUC1抗原，逆轉腫瘤相關的MUC1黏液素導致的T細胞抑制等〔4〕。

1.3 以信號通路分子為靶標的肺癌治療

1.3.1 兩面神激酶(JAK)/信號轉導及轉錄激活因子(STAT)信號轉導通路的靶向治療 NSCLC中存在STAT的異常激活后發生磷酸化，形成二聚體并穿梭入細胞核，入核后的STAT與同源的DNA結合區域相結合誘導轉錄激活。在STAT家族成員中，目前研究最多的是STAT3和STAT5〔5～8〕。STAT3調控其下游內瘤蛋白(Src)、EGFR、c-MET、細胞因子、白細胞介素(IL)-6等。一旦激活上游TK，STAT3被磷酸化，形成同源或異源二聚體作為轉錄因子，結合至基因的啟動子區域，調控細胞生長、血管生成、腫瘤的侵入和轉移p-STAT3的表達。STAT3的激活在NSCLC中腫瘤發生和轉移中發揮重要作用，靶向STAT3提供NSCLC治療的方案〔9〕。AZD1480抑制STAT3在肺癌相關的髓系細胞中的作用，減少細胞數目和抑制腫瘤的遷移，因而高效抑制腫瘤的生成和STAT3介導的遷移〔10〕。

1.3.2 磷酸酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶(PK)B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路 傳統mTOR抑制劑主要是雷帕霉素及其衍生物，許多mTOR小分子抑制劑，包括一些PI3K/mTOR雙重抑制劑，其中NVP-BEZ235、PKI587、PKI179、GSK2126458、AZD8055、WYE-354等小分子抑制劑已進入臨床階段。第二代mTOR抑制劑結合至mTOR激酶結構區中的ATP結合位點，導致mTOR信號的全面下調。如mTOR/PI3K雙重抑制劑：NVPBEZ235、SF1126、GSK2126458、XL765、BGT226、GDC0980等；mTORC1/mTORC2雙重抑制劑：OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等〔11〕。

1.3.3 Ras/甲基乙基酮(MEK)/促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)通路的靶向治療 Ras癌基因及信號轉導通路在多種細胞因子和生長因子如IL-6等作用下能激活此通路，并通過整合素實現細胞間的相互作用。Ras相關因子(Raf)-1是MAPK途徑中調節增殖和生存的關鍵調節因子。這些途徑在肺癌中占據重要作用。MAPK超家族包含3條不同的途徑，細胞外調節蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38，在增殖調控中扮演不同的作用。ERK激活阻滯肺癌細胞內凋亡，但是p38和JNK增加凋亡。原樸酚誘導NSCLC通過p38和JNK激活來實現不依賴含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)的凋亡途徑〔12〕。細菌多醣中的低海藻糖有利于線粒體依賴的活性氧(ROS)通過調控MAPKs介導Nrf2/Keap1體內平衡信號誘導的肺上皮癌凋亡。在此過程中，ROS介導的壓力和線粒體激活蛋白激酶從而使其刺激核因子Nrf-2和下游細胞保護因子的進一步轉錄，擾亂多糖化療的精確性，凋亡顯著增加〔13〕。

1.3.4 核轉錄因子(NF)-κB信號轉導通路的靶向治療 NF-κB信號轉導途徑可通過多條途徑抑制細胞凋亡。它被活化后上調抗凋亡蛋白，抑制死亡受體途徑，減弱死亡受體介導的信號途徑抑制肺癌細胞的凋亡，引發疾病。脫氫環氧甲基醌霉素(DHMEQ)是常見的NF-κB抑制劑，DHMEQ特異性地結合至NF-κB上，抑制NF-κB在核定位和DNA結合上的激活〔14〕。特異性阻斷IKKβ可抑制肺癌細胞的生長，因此IKKβ抑制劑也可作為有效治療肺癌的一種方法，如NME1的剪接變體可與IKKβ相互作用而調控NF-κB抑制肺癌轉移〔15〕。

1.4 生長因子抑制劑 硫氧還蛋白(Trx)/Trx還原酶(TrxR)在肺癌中是高表達的，通過藥物抑制TrxR的活性已成為有效肺癌靶向治療的策略〔16～18〕。目前進入臨床研究的Trx系統的靶向藥物僅3種：①莫特沙芬釓，抑制TrxR的活性，導致不能將其生理底物TrxR的活性位點二硫鍵還原，引起ROS的產生，激活凋亡信號調節激酶(ASK)1介導的凋亡通路；②PX-12，可與Trx上的Cys-73蛋白結合，使其發生不可逆烷基化而不能被TrxR還原再生，導致Trx功能活性不可逆喪失，抑制血管內皮生長因子的表達，從而阻止腫瘤血管生成；③乙烷硒啉，通過下調TrxR活性而引發以Trx系統為代表的腫瘤細胞體系氧化還原態的變化〔19～21〕。聯合乙烷硒啉與順鉑或5-氟尿嘧啶顯示出對腫瘤抑制的協同作用。

2 以細胞存活因子為靶標的肺癌治療

2.1 細胞凋亡抑制劑 以抗凋亡基因(或蛋白)為靶的新凋亡誘導劑可成為腫瘤治療的重要策略。目前已有抗癌藥物具有凋亡誘導作用，如依托泊甙抑制核苷轉移，抑制DNA、RNA及蛋白質合成，臨床用于小細胞肺癌等。以凋亡相關標志物為靶的化合物具有凋亡誘導作用，如甲基原薯蕷皂苷誘導G2/M阻滯和細胞凋亡，伴隨著線粒體膜電位的下降、細胞色素c由線粒體釋放到胞質，激活caspase-3，下調凋亡抑制因子Bcl-2、p-Bad、上調Bax，從而引發肺癌細胞的凋亡〔22〕。經魚腥草類黃酮處理后，細胞存在染色質縮合，增加ROS的產生，減少線粒體膜電位，通過線粒體依賴的信號途徑誘導細胞凋亡〔23〕。小檗堿處理后細胞也可激活凋亡途徑，引起肺癌細胞凋亡〔24〕。黃漆木提取物通過減少細胞增殖和誘導凋亡降低細胞存活率，其誘導的凋亡通過上調死亡受體蛋白的水平和下調抗凋亡IAP家族蛋白來實現〔25〕。

2.2 端粒酶抑制劑 在90%肺癌組織中端粒酶呈活性表達，而正常組織幾乎不表達，這一特性可將端粒酶視為腫瘤治療的最佳靶點之一。端粒酶抑制主要是靶向端粒酶活性和端粒延長所必需的3個成分，①靶向端粒酶逆轉錄蛋白或端粒酶逆轉錄酶(hTERT)的溶瘤病毒，目前已進入Ⅱ期研究；②靶向RNA成分，藥物GRN163L或伊美司他是短鏈脂化的寡核苷酸結合至端粒酶的催化位點；③靶向相關蛋白，如端粒重復序列結合因子(TRF)1與端粒的延長有關，小分子肽可阻斷TRF1；④端粒酶治療疫苗GV-1001是hTERT多肽片段靶向端粒酶活性位點，可清除輔助T細胞和細胞毒性T細胞應答，已進入NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究〔26〕；⑤伏立諾他，一種組蛋白脫乙?；敢种苿ㄟ^端粒酶逆轉錄的表觀遺傳學上的調控減少hTERT的表達實現抑制肺癌細胞端粒酶的活性〔27〕?？梢姸肆Ｃ傅陌邢蛩幬镏委煵皇榉伟┲委煹囊环N策略〔28〕。

3 以侵襲轉移分子為靶標的肺癌治療

3.1 血管生成抑制劑 研究表明環氧合酶(COX)-2在肺癌發生過程中起關鍵作用，COX-2的過度表達可以抑制細胞凋亡，刺激血管生成，促進腫瘤細胞浸潤與轉移，導致肺癌疾病進展，并可作為判斷肺癌預后的指標。而COX-2抑制劑無論與其他藥物聯合治療或單獨使用，均因其對肺癌血管生成的抑制而具有治療作用。因此，COX-2成為肺癌未來診斷與治療研究的新熱點〔29〕。在肺腺癌A549細胞中，COX-2表達很可能受非磷酸化STAT5及磷酸化STAT5雙途徑的調控，可以利用STAT5途徑來實現對COX-2調控的特點，探求一條以STAT5為靶點治療肺腺癌的新途徑，為肺腺癌患者治療尋求新出路。

3.2 蛋白水解酶抑制劑 這主要針對細胞外基質降解的蛋白水解酶，如基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，包括釋放MMP-1組織抑制劑(TIMP)-1。研究發現大麻素類通過釋放TIMP-1抑制內皮細胞的血管生成能力，在抗肺癌的轉移應用中發揮作用。20(R)-Rg3顯著抑制轉化生長因子(TGF)-β1調控MMP-2、Smad2的激活和p38有絲分裂原激活蛋白激酶，抑制肺癌細胞的遷移、侵襲，進而影響肺癌上皮-間質轉化〔30〕。組胺H4受體的激活在肺癌中抑制TGF-β1信號通路減少上皮-間質轉化，這也可作為新的治療目標〔31〕。

3.3 黏附分子抑制劑 腫瘤轉移過程中存在細胞黏附分子及其介導的黏附行為的改變。如整合素αvβ5可作為肺癌轉移和存活的評估標記分子。苦馬豆素是整合素糖蛋白分子α-甘露糖苷酶抑制劑，通過抑制細胞內溶酶體α-甘露糖苷酶Ⅰ的活性，影響糖蛋白代謝，導致細胞空泡變性，有效抑制肺轉移癌灶的形成。白唇竹葉青素是從蛇毒中提取的細胞黏附分子抑制劑，競爭性與整合素受體結合而使其受到抑制，進而影響腫瘤肺的轉移功能〔32〕。綜上，肺癌的發生與發展是多基因、多步驟的錯綜復雜的生物學過程，其靶向藥物治療對治愈肺癌有很大的應用前景，但目前許多藥物尚處于試驗階段或細胞出現耐藥而制約肺癌的預后等，仍有大量的后續工作需要來完善。且靶向治療藥物僅針對單一信號通路或靶點發揮作用的情況居多，而肺癌的發生、發展則是多個環節共同作用的結果，應將多靶點藥物作為后期研究的方向。

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〔2016-04-11修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

湖北省教育廳科學技術研究計劃指導性項目(No.B2014059)

董佑紅(1973-)，男，副主任醫師，碩士，碩士生導師，主要從事腫瘤放化療及發病機制研究。

周 楊(1986-)，女，碩士，主要從事肺癌發病機制研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)13-3357-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.109