依折麥布聯合他汀類藥物降脂的臨床新進展

范致星 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

依折麥布聯合他汀類藥物降脂的臨床新進展

范致星 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

依折麥布；他汀類藥物；降脂； 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是心血管疾病的一個重要誘因。通常情況下，機體膽固醇水平可通過維持健康的生活方式和習慣及使用降脂藥物而安全有效地加以控制。然而，對于許多高膽固醇血癥患者，他汀類藥物單用時，并不能使所有冠心病患者的LDL-C 降至目標值，因此，臨床上需要考慮調脂藥物聯合用藥。他汀類與貝特類藥物聯用時，肝臟毒性反應和肌病發生的危險性增大；而他汀類與煙酸類藥物聯用，患者的耐受性差，故上述聯合用藥方案難以廣泛應用。膽固醇吸收抑制劑——依折麥布和他汀類有良好的協同作用且安全性好，成為目前降低膽固醇治療的首選聯合用藥方案〔1〕。

1 依折麥布降脂的作用機制

依折麥布的主要作用靶點是小腸絨毛刷狀緣的膽固醇轉運蛋白(NPC1L1)，其是在小腸膽固醇橫跨膜運輸的一種關鍵蛋白，依折麥布連接到其細胞外循環而阻礙膽固醇類的吸收，進而減少膽固醇由腸道向肝臟轉運，減少肝臟中膽固醇的儲存量，加速血液中膽固醇的清除〔2〕。依折麥布可以使腸道膽固醇吸收降低40%～67%〔1,3〕。依折麥布抑制氧化LDL-C 吸收和巨噬細胞內泡沫細胞的形成。人巨噬細胞表達膜聯蛋白-2、小窩蛋白-1 和NPC1L1，在裝滿了氧化的LDL-C 巨噬細胞里，依折麥布連接到通過經典途徑被內吞的受體表面，從而抑制肝X 受體/維A酸類受體(LXR/RXR)基因脂質誘導，并且抑制載脂蛋白(Apo)E和LXR 的表達〔2〕。

2 依折麥布與他汀聯合強效降低膽固醇

研究顯示〔4,5〕，與單用他汀類藥物治療相比，在他汀類藥物治療基礎上加用依折麥布可使高危患者LDL-C平均下降17 mg/dl，并能進一步降低心血管事件風險，研究共納入18 144例急性冠狀動脈綜合征患者(基線LDL-C為2.46 mmol/L)，其中ST段抬高型心肌梗死5 192例(基線LDL-C為2.6 mmol/L)，非ST段抬高型心肌梗死或不穩定性心絞痛12 952例(基線LDL-C為2.4 mmol/L)。將受試者隨機分為兩組，分別予以辛伐他汀(40 mg/d)加安慰劑或辛伐他汀(40 mg/d)加依折麥布治療。辛伐他汀治療組LDL-C的目標值為<1.8 mmol/L，預期辛伐他汀聯合依折麥布組LDL-C可進一步降低0.4 mmol/L(即達到1.4 mmol/L)。主要終點為由心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩定性心絞痛再次住院、冠狀動脈血運重建所組成的復合終點。辛伐他汀組與辛伐他汀聯合依折麥布組中位隨訪時間分別為6.0、5.9年。結果顯示，隨訪期間辛伐他汀組與辛伐他汀聯合依折麥布組平均LDL-C水平分別為1.8 mmol/L(69.5 mg/dl)與1.4 mmol/L(53.7 mg/dl)，主要終點事件發生率分別為34.7%與32.7%(P=0.016)，心肌梗死發生率分別為14.8%與13.1%(P=0.002)，缺血性腦卒中發生率分別為4.1%與3.4%(P=0.008)，心血管死亡/心肌梗死/腦卒中復合終點發生率分別為22.2%與20.4%，差異顯著(P=0.003)。兩組間肝臟不良事件、肌肉不良事件及癌癥發生率均無顯著差異。國內學者對依折麥布在降膽固醇方面的作用做了大量研究〔6,7〕，童程程等〔7〕通過計算機檢索相關文獻，進行Meta分析來評價依折麥布聯合辛伐他汀降脂療效，結果發現與單獨口服辛伐他汀相比,依折麥布聯合辛伐他汀顯著降低血漿LDL-C水平(SMD=-0.87,95%CI:-1.10～-0.64,P<0.001)、膽固醇水平(SMD=-0.81,95%CI:-1.03～-0.59,P<0.001)、血漿甘油三酯(TG)水平(SMD=-0.41,95%CI:-0.66～-0.17,P<0.05),與單獨口服辛伐他汀相比,依折麥布聯合辛伐他汀顯著升高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平(SMD=0.15,95%CI:0.04～0.26,P<0.05);依折麥布聯合辛伐他汀導致轉氨酶升高、肌酸激酶升高及總的藥物相關不良事件的發生率與單用辛伐他汀比較,無顯著差異。表明依折麥布聯合辛伐他汀較單獨應用辛伐他汀能更有效地降低血脂水平且安全性和耐受性良好。

3 依折麥布與他汀聯合降脂的安全性

Luo等〔8〕分析發現，在心腦血管病發生風險較高的高膽固醇血癥患者中，他汀與依折麥布聯用時的不良反應總體發生率與單用他汀相似。分析顯示，依折麥布與他汀聯合降脂治療時不良反應總發生率為30%，單用他汀時為29%；用上述兩種治療方案治療時，嚴重不良事件、治療中斷、胃腸道不良反應、過敏反應或皮疹、血肌酐水平升高至正常上限的10倍以上、谷丙轉氨酶水平升高至正常上限的3倍以上、谷草轉氨酶升高至正常上限的3倍以上發生率均無顯著差別。杜曉明等〔9〕同樣對依折麥布聯合辛伐他汀片降脂療效及安全性進行研究，檢索國內外研究阿托伐他汀與依折麥布聯合用藥的文獻,并對其數據進行Meta分析。經篩選最終納入8篇研究阿托伐他汀與依折麥布聯合用藥的文獻,共提供12組數據(4 015例)。結果發現阿托伐他汀聯合依折麥布降脂有效性優于單獨應用阿托伐他汀,而兩組安全性相似。楊應軍等〔10〕還觀察了依折麥布治療肝酶輕度異常高脂血癥患者的療效及安全性。選擇肝臟丙氨酸氨基轉移酶輕度異常的高脂血癥患者63例,隨機分為兩組。治療組31例,給予依折麥布10 mg,1次/d;多烯磷脂酰膽堿456 mg,3次/d,治療12 w。對照組32例,給予阿托伐他汀20 mg,1次/d;多烯磷脂酰膽堿456 mg,3次/d治療12 w。分別于入選時及治療4、8、12 w測定兩組血脂、肝腎功能、血常規、血糖指標及觀察兩組不良反應發生情況。結果兩組血脂水平均明顯下降,治療組用藥前后肝腎功能、血常規無明顯變化。結論依折麥布可作為肝酶輕度異常高脂血癥患者的治療選擇,安全性良好。 綜上，他汀作為降脂治療的基石具有不可替代的地位。然而臨床實踐及多項研究表明，經過他汀進行強化降LDL-C治療后，仍有超過1/4高危患者LDL-C未能達標〔11〕。對于確診動脈粥樣硬化性心血管病但不耐受或不愿意接受大劑量他汀治療的患者，聯合應用他汀和依折麥布成為一種合理的選擇〔12〕。在藥物安全性方面，由于大劑量他汀治療可增加不良反應事件的風險，而中小劑量他汀聯合依折麥布既能獲得顯著的降膽固醇效果，又具有良好的安全性與耐受性，將成為降膽固醇治療的重要模式之一。

1 謝羽飛,趙水平.依折麥布聯合他汀類藥物降脂新進展〔J〕.中南藥學,2013;11(2):129-31.

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3 Califf RM，Harrington RA，Blazing MA.Premature release of data from clinical trials of ezetimibe 〔J〕.N Engl J Med,2009;361(7):712-7.

4 Richter D.Are lower levels of ldl-cholesterol really better?Looking at the results of IMPROVE-IT:opinions of three experts-I〔J〕.Hellenic J Cardiol,2015;56(1):1-3.

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6 杜曉明,劉立民,龐 露,等.阿托伐他汀聯合依折麥布調血脂療效的Meta分析〔J〕.中國醫院藥學雜志,2012;32(20):1662-7.

7 童程程,唐海沁,李 瑾.依折麥布聯合辛伐他汀降脂療效和安全性的Meta分析〔J〕.中國循證心血管醫學雜志,2013;5(2):116-20.

8 Luo L,Yuan X,Huang W,etal.Safety of coadministration of ezetimibe and statins in patients with hypercholesterolemia:a meta-analysis〔J〕.Intern Med J,2015；45(5)：546-57.

9 杜曉明,龐 露,孫 浩,等.阿托伐他汀聯合依折麥布降脂有效性及安全性Meta分析〔J〕.醫藥導報,2012;31(8):1007-12.

10 楊應軍,袁旻池,支建峰,等.依折麥布治療肝酶輕度異常高脂血癥患者的療效及安全性〔J〕.中國臨床藥學雜志,2009;18(5):290-3.

11 Sniderman AD,Tsimikas S,Fazio S.The severe hypercholesterolemia phenotype:clinical diagnosis,management,and emerging therapies 〔J〕.J Am Coll Cardiol,2014;63(19):1935-47.

12 Watanabe E,Yamaguchi J,Arashi H,etal.Effects of statin versus the combination of ezetimibe plus statin on serum lipid absorption markers in patients with acute coronary syndrome〔J〕.J Lipids,2015；2015：109158.

〔2016-03-19修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

國家自然科學基金(No.81170133，81200088，81470387)；三峽大學研究生科研創新基金項目(No.2015556)

楊 簡(1982-)，男，碩士生導師，主要從事心血管疾病研究。

范致星(1989-)，男，碩士，主要從事心血管免疫學研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)13-3356-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.108