脂聯素基因多態性與2型糖尿病的研究進展

毛 宇 魯曉平 韓立坤

(內蒙古民族大學臨床醫學院，內蒙古 通遼 028000)

脂聯素基因多態性與2型糖尿病的研究進展

毛 宇 魯曉平 韓立坤1

(內蒙古民族大學臨床醫學院，內蒙古 通遼 028000)

脂聯素；2型糖尿病；胰島素抵抗；單核苷酸多態性

脂聯素(APN)是脂肪細胞所特異性分泌的一類糖蛋白，它也是調節機體脂類代謝及血糖穩態的重要因子。已知結論顯示，APN可以抗動脈硬化，促進骨骼肌的脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收，同時抑制肝糖的生成，改善胰島素抵抗(IR)。此外，APN的單核苷酸多態性與2型糖尿病(T2DM)的發生、發展有密切關聯，本文現將此方面研究作一綜述。

1 APN

1.1 APN的生理作用 APN是脂肪細胞產生的一種糖蛋白，參與人體脂類、糖類的轉化以及炎癥等一系列過程。APN由200多個氨基酸組成，其分子的活性結構為C端球狀形功能域，其中位于功能域的賴氨酸殘基與胰島素的增敏性有關。APN的多聚體化致使其具有某種特殊的生物活性，至今仍未發現自然條件下非聚合的APN單體。APN是一種激素蛋白質，是脂肪組織中最豐富的基因轉錄產物，可以通過影響機體的脂肪代謝及糖代謝過程，即增強骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，使糖異生明顯受阻，同時抑制肝糖的產生，從而與肥胖、T2DM、IR相關，是維持體內脂代謝和糖代謝過程中的主要調控因子。APN既可以抗動脈粥樣硬化，同時又可以增強胰島素的敏感性，人類APN有兩種亞型：高分子量與低分子量APN，其中只有后者具有抗感染作用〔1〕。血液中APN水平與體重呈反比：體重增加時APN減低，有研究表明，血清APN程度在腹型肥胖人群中降低更明顯，而且與IR程度呈反比〔2，3〕。APN的降低見于IR、高胰島素血癥和T2DM，某種降糖藥可以增強APN的表達，使APN水平增高，改善IR，進而起到降低血糖作用。有實驗證實噻唑烷二酮類降糖藥可減弱IR，在肝臟中表現為APN依賴性〔4〕，在骨骼肌中則相反〔5〕。

1.2 APN的基因多態性 基因多態性是在同一種群中同時出現兩種或兩種以上不連續的變異型或基因型，單核苷酸多態性(SNP)主要是指由某個核苷酸的突變所造成的整個基因序列的多態性。APN基因是單拷貝基因，全長17 kb，定位于3q27染色體上，由3外顯子及2個內含子構成，是機體脂質代謝及血糖穩態調控系統中的重要因子，目前已知人與小鼠的APN有超過50%的同源性，但T2DM中SNPs與種族的關系仍存在許多不同觀點，已有報道 APN1 基因存在多個SNPs位點，與T2DM發病相關的位點在不同種族與人群中仍存在一定差異〔 6～9〕。APN某一位點的突變，可上調APN的表達，從而使血漿中APN水平升高，而達到改善IR的作用。在T2DM的發病過程中，遺傳及環境二者相互影響并且同時成為其發病過程中的重要因素〔10〕。到目前為止，在全基因組的研究中，已發現有40個基因位點與T2DM的發病相關〔11～13〕。

2 APN與T2DM的關系

2.1 APN與代謝綜合征(MS)的關系 MS又可稱為X綜合征，是多種心血管危險因素的集合，臨床表現為糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等，與以上這些高危因素均有密切關聯的即為IR，IR已成為MS的重要危險因素。有研究表明機體脂肪分布不均是導致肥胖的重要原因，而內臟脂肪的堆積更成為了IR及MS的重要發生因素。APN作為脂肪細胞分泌的重要脂肪因子，與機體脂肪的分布、代謝及IR、動脈粥樣硬化均有密不可分的關系。國外的研究表明，給予MS及肥胖患者外源性APN可改善IR〔14〕。目前也已發現多個APN基因位點與MS的發病相關，但不同地區、不同種族研究結果不盡相同。黃生金等〔15〕針對廣西地區的研究中發現：SNP+276G→T的改變可能與廣西地區壯族及漢族MS的發生具有相關性，SNP+276位點可作為MS的篩選位點之一。而黃鳳珍等〔16〕發現 SNP+45T/G多態性可能與MS無關，SNP+45T/G可能與APN水平相關，SNP +276G/T可能是漢族人 MS 的易感因素。這一研究與韓國人、高加索人及突尼斯人的研究結果相似〔17，18〕，而與Yang等〔19～21〕研究結果相反。導致上述研究結果不同的原因可能與種族及生活背景有關，同樣的現象也發生在APN基因與T2DM關系的研究中。

2.2 APN與T2DM的關系 T2DM占糖尿病的90%，IR與胰島B細胞分泌缺陷二者共同導致了T2DM這種多基因遺傳性疾病的發生，其中前者已作為T2DM的發生、發展中必不可少的因素。對于IR的研究也屢見不鮮，而肥胖是IR的重中之重，也是IR的主要原因，現已知體內APN的水平與肥胖呈明顯負相關，故APN水平的降低可能導致體內IR的加重，從而導致T2DM的發生。

2.3 APN基因多態性與T2DM的關系 如前所述，糖尿病是一種常見的慢性代謝性疾病，患病率在全球范圍呈顯著上升趨勢。糖尿病是由于遺傳因素及環境因素相互作用的背景下，引起胰島素絕對或相對分泌不足，即靶細胞的胰島素敏感性降低導致機體糖代謝、蛋白質代謝、脂肪代謝紊亂的慢性疾病。糖尿病可以分為4種類型，其中T2DM在所有糖尿病類型中占比例最高，同時也是目前最主要和增長最快的糖尿病類型。T2DM是由于IR與胰島B細胞分泌缺陷二者共同導致的基因遺傳性疾病，同時T2DM又受到外界環境因素的影響，從而表現出個體差異。目前國內外關于APN基因與T2DM的研究已數不勝數，大致結論如下：體內APN水平的高低決定于APN基因，如APN某一基因位點發生突變，導致血漿APN水平減低，從而引發IR加重，進而發生T2DM。但在APN基因與T2DM的研究中，有部分已得出陽性結論，而有些還在探索中。

卜瑞芳等〔23〕研究表明高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)是影響T2DM患者血清APN水平的獨立危險因素，血清APN水平與 HDL-C呈正相關；與HOMA-IR呈負相關，T2DM及單純性肥胖患者血清APN水平明顯降低。 與此同時關于APN基因多態性與T2DM關系的研究也越來越多，但研究結果卻各不相同。研究〔22〕顯示SNPs-11391G→A和+276G→T 與血漿APN濃度有顯著的相關性，其和肥胖、IR及增加患T2DM的危險性密切相關，而+45T→G對APN的濃度沒有影響。但卜瑞芳等〔23〕認為糖尿病人群中G等位基因多見，攜帶等位基因G的患者血清APN低水平提示APN1基因SNP45多態性與肥胖、T2DM發生有關；陳青云等〔24〕研究表明，在廣西漢族人群里，APN基因SNPs+45GG基因型中的 HDL-C較TT基因型頻率低；前者較后者更易產生IR,但漢族人群SNPs+45基因型與T2DM及肥胖無關，同時在廣西地區壯族人群中APN基因 SNPs+45 的基因型與T2DM仍存在差異，此研究結果與李奕平等〔25〕研究結果相同，而與王燕等〔26〕的研究結果相反。

國外對APN的研究發現，與日本人T2DM發病明顯相關的是SNP+45T→G和+276G→T〔27〕，而在對德國和高加索人研究中發現肥胖及IR與 SNP+45T→G與+276G→T構成的單倍型密切相關，而這種關系在法國及瑞典高加索人群中卻未得到充分證實〔6，8，28〕。導致研究結果各不相同的原因可能是T2DM是多個微小基因的突變與環境因素共同作用所導致的，因此在不同地區及種族的人群中可能得出不同的結論。

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〔2016-07-15修回〕

(編輯 郭 菁)

內蒙古自治區衛生廳課題(201303101)

韓立坤(1976-)，女，主任醫師，主要從事糖尿病及并發癥的診治研究。

毛 宇(1991-)，女，碩士在讀，主要從事糖尿病及并發癥的診治研究。

R589.9

A

1005-9202(2017)05-1283-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.05.112

1 內蒙古民族大學附屬醫院