吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的臨床療效

姚文健 白 玉 趙寶生

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的臨床療效

姚文健 白 玉1趙寶生

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 衛(wèi)輝 453100)

目的 觀察吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法 52例晚期食管癌患者分為對(duì)照組26例，采用奧沙利鉑+氟尿嘧啶，實(shí)驗(yàn)組26例，采用吉非替尼+奧沙利鉑+氟尿嘧啶。治療4個(gè)周期后觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的有效率分別為34.6%、53.8%；疾病控制率分別為61.5%、84.6%；近期療效實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.05)；最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹和腹瀉。與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的皮疹及腹瀉發(fā)生率較高(P<0.05)，但均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療后均緩解。結(jié)論 靶向藥物吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效要優(yōu)于奧沙利鉑加氟尿嘧啶，且不良反應(yīng)輕，患者耐受性好。

吉非替尼；食管癌；靶向治療

食管癌是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，70%～80%的患者在就診時(shí)已屬晚期，姑息性化療是晚期食管癌患者的主要治療手段〔1〕。對(duì)于一線化療無(wú)反應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且一般狀況良好的患者仍需接受二線治療，然而目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。隨著分子靶向藥物研究的進(jìn)步，為晚期食管癌治療提供了新的選擇。吉非替尼是選擇性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑，通過(guò)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR-TK信號(hào)傳導(dǎo)，從而起到抗腫瘤的作用〔2〕。本文總結(jié)分析了吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年3月至2009年8月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胸外科收治的52例晚期食管癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為晚期食管癌；②均接受過(guò)一線順鉑+5-氟尿嘧啶標(biāo)準(zhǔn)方案化療，但一線化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；③根據(jù)實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RESIST)〔3〕至少有1個(gè)可測(cè)量的靶病灶；④患者年齡大于40歲，小于80歲，KPS評(píng)分>60分，預(yù)計(jì)生存期>4個(gè)月；⑤骨髓造血功能良好，心、肝、腎功能基本正常；⑥所有患者均簽署知情同意書(shū)。患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組各26例。對(duì)照組男12例，女14例，40～65歲10例，病理分期Ⅲ期11例，Ⅳ期15例。實(shí)驗(yàn)組男14例，女12例；40～65歲組12例；病理分期Ⅲ期13例，Ⅳ期13例。兩組性別、年齡、病理分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組：奧沙利鉑120 mg·m-2·d-1，第1天靜脈滴注，5-氟尿嘧啶500 mg·m-2·d-1，第1～5天靜脈滴注，28 d為1個(gè)周期。實(shí)驗(yàn)組：化療方案同對(duì)照組，患者同時(shí)口服吉非替尼(商品名：易瑞沙，英國(guó)阿斯利康公司)250 mg/d，28 d為1個(gè)周期。所有患者用藥至4個(gè)周期或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。每個(gè)周期前對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、CT檢查，并詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 按照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療完成4個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少30%；病變進(jìn)展(PD)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開(kāi)始之后所記錄到的最小的靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較，至少增加20%，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶；病變穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間。以CR+ PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+ PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照化療藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)進(jìn)行評(píng)定和分級(jí)(0～Ⅳ級(jí))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行Fisher精確概率法。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的RR分別為34.6%(CR 0例，PR 9例，SD 7例，PD 10例)、53.8%(CR 0例，PR 14例，SD 8例，PD 4例)；DCR分別為61.5%、84.6%。實(shí)驗(yàn)組的近期療效要優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)藥物不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹及腹瀉。與對(duì)照組皮疹〔2例(7.6%)〕及腹瀉發(fā)生率〔4例(15.4%)〕相比，實(shí)驗(yàn)組皮疹〔8例(30.8%)〕及腹瀉〔12例(46.2%)〕均較高(P<0.05)，但均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，對(duì)癥治療后癥狀皆可緩解，患者能夠耐受并繼續(xù)完成治療。對(duì)照組骨髓抑制〔7例(23.9%)〕及惡心嘔吐〔18例(69.2%)〕的發(fā)生率與實(shí)驗(yàn)組〔6例(23.1%)、16例(61.5%)〕無(wú)明顯差異(P<0.05)。

3 討 論

晚期食管癌患者一般采用藥物進(jìn)行保守治療，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案被認(rèn)為是治療食管癌的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，已廣泛用于治療晚期食管癌，但該方案的有效率僅為33%～36%〔4〕。對(duì)于一線化療失敗的患者仍需接受二線治療，然而目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。奧沙利鉑是新型第3代鉑類化療藥，與順鉑無(wú)交叉耐藥，并且抗癌活性強(qiáng)、副反應(yīng)輕，用奧沙利鉑替代順鉑是常用的二線化療方案之一〔5〕。

然而傳統(tǒng)化療藥物具有殺傷沒(méi)有靶向性，容易損傷正常細(xì)胞的缺點(diǎn)。隨著生物學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，靶向治療藥物憑借其特異性和靶向性，已成為食管癌治療的主要研究方向。吉非替尼通過(guò)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制EGFR的磷酸化，并能抑制絲裂原活化蛋白激酶的活化從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，還能抑制腫瘤血管生成，從多方面發(fā)揮抗腫瘤作用。吉非替尼對(duì)多種腫瘤都有顯著抑制作用，目前其治療晚期及轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的療效已得到廣泛認(rèn)可，但用于治療晚期食管癌的研究還較少。

多種上皮源性惡性腫瘤均表達(dá)EGFR受體，資料顯示食管癌EGFR的表達(dá)率高達(dá)40%～70%〔6〕。已有體外實(shí)驗(yàn)表明吉非替尼對(duì)食管癌細(xì)胞有明顯的抑制作用〔7〕。臨床研究也發(fā)現(xiàn)吉非替尼對(duì)晚期食管癌有明顯療效，可作為食管癌的治療選擇之一〔8,9〕。本研究發(fā)現(xiàn)尼吉非替尼聯(lián)合奧沙利鉑加氟尿嘧啶二線治療的有效率及疾病控制率要優(yōu)于奧沙利鉑加氟尿嘧啶，雖然皮疹和腹瀉的發(fā)生率有所升高，但反應(yīng)較輕、患者均可耐受，沒(méi)有加重其他不良反應(yīng)，因此可以認(rèn)為靶向藥物吉非替尼聯(lián)合化療治療晚期食管癌是安全有效的。但由于本研究樣本量較小，尚需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

1 Jemal A,Siegel R,Ward E,etal.Cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin,2007;57(1):43-66.

2 楊 鷺,劉敘儀,方 健,等.吉非替尼治療91例晚期非小細(xì)胞肺癌療效分析〔J〕.中華腫瘤雜志,2006;28(6):474-7.

3 Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,etal.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(3):205-16.

4 Yamazaki K,Hironaka S,Boku N,etal.A retrospective study of second-line chemotherapy for unrespectable or recurrent squamous cell carcinoma of the esophagus refractory to chemotherapy with 5-fluorouracil plus platinum〔J〕.Int J Clin Oncol,2008;13(2):150-5.

5 劉晨暉.晚期食管癌二線化療藥物的研究進(jìn)展〔J〕.安徽醫(yī)藥,2004;33(2):161-2.

6 何向明.分子靶點(diǎn)藥物治療食管癌的臨床研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤,2009;18(2):300-3.

7 王利平,符鵬程,張 華,等.吉非替尼聯(lián)合氟尿嘧啶對(duì)食道癌細(xì)胞增殖的抑制作用〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011;27(3):378-81.

8 石 敏,李黎波,鄭 航,等.吉非替尼單藥治療晚期食管癌的初步觀察〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008;33(8):1045.

9 Ferry DR,Anderson M,Beddard K,etal.A phase Ⅱ study of gefitinib monotherapy in advanced esophageal adenocarcinoma:evidence of gene expression,cellular and clinical response〔J〕.Clin Cancer Res,2007;13(19):58-69.

〔2015-12-04修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

河南省衛(wèi)生廳資助課題(No.200803081)

趙寶生(1966-)，男，碩士，主任醫(yī)師，主要從事食管癌的研究。

姚文健(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事食管癌研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)13-3237-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.052

1 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室