高血壓相關循環生化標志物與microRNA的關系研究進展

何明+劉金濤+王麗慧+吳山永+張小慶+李秋菊+張騰

[摘 要] 高血壓是一種遺傳因素和環境因素相互作用所致的心血管疾病，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）過度激活、交感神經活動亢進、血管內皮功能受損、低度炎癥反應、自身免疫、氧化應激等均被證實參與了高血壓的發生，其相應循環生化標志物對認識高血壓的發病、診斷、治療、預后及其預防等發揮了重要作用，miRNA調控參與高血壓的發生、發展和預后，是近年來新的突破性成果。本文從RAAS系統、交感神經、血管內皮功能障礙、炎癥、自身免疫、氧化應激等循環生化標志物與miRNA的關系六方面進行綜述，以供同道參閱。

[關鍵詞] 高血壓；發病；生化標志物；microRNA

中圖分類號：R544.1 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）06-0454-05

高血壓是一種以體循環動脈收縮期和（或）舒張期血壓持續升高為主要特點的全身性疾病，也是心腦血管病的主要危險因素，其引發的腦卒中、心力衰竭、心肌梗死及慢性腎病等并發癥給患者、家庭和國家造成了沉重負擔。近幾十年來，國內外學者從高血壓發病機制出發對高血壓的發生和發展進行干預，取得了一定成果。隨著高血壓發病機制研究的深入，與高血壓發病相關循環生化標志物得到了更多的關注，同時微小RNA（microRNA，miRNA）在高血壓的發生發展中的重要作用已成為新的亮點。研究高血壓發病相關循環生化標志物與miRNA的關系，可以為深入探索高血壓的發病機制提供新的思路，為揭示miRNA參與高血壓發病的環節提供指導，同時也是高血壓研究的一個新趨勢。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）生化標志物與miRNA

RAAS是體內與血管舒縮及水鹽代謝關系密切的體系之一，在高血壓形成中起著關鍵作用，在RAAS各個環節中，腎素、血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、AngⅡ-1型受體等起到了重要作用。

1.1 腎素：主要由腎小球旁器的球旁細胞所合成，腎素催化血液中的血管緊張素原產生AngⅠ，AngⅠ進一步形成AngⅡ能夠高效地收縮血管，增加醛固酮和抗利尿激素分泌等最終升高血壓，故腎素是RAAS調控血壓的始動環節，是RAAS級聯反應中的限速步驟。腎素基因轉錄形成的腎素mRNA經翻譯、轉化形成腎素，故腎素mRNA水平變化直接導致腎素含量的變化。在高血壓性腎病患者腎臟髓質miRNA-181a和miRNA-663表達降低可以引起腎素mRNA水平升高，可能與miRNA-181a和miRNA-663可以綁定到腎素mRNA的3′UTR引起腎素mRNA活性降低有關，miRNA-181a和miRNA-663通過調節腎素mRNA水平進一步對腎素水平產生影響[1]，從而進一步對血壓產生調節作用。

1.2 ACE：ACE是催化AngI生成AngⅡ和緩激肽滅活的關鍵酶，在高血壓的發生發展中起到了關鍵作用。研究表明ACE水平的調節是通過miRNA-27a、-27b實現的。Ravi等[2]通過對孕鼠給予低蛋白飲食發現小鼠胎兒大腦中miRNA-27a、-27b的升高可以降低ACE-1蛋白水平。同時郭威早等[3]在大鼠心肌細胞中對miRNA-27a、-27b進行增強時，ACE的表達水平明顯降低。Fernandes等[4]發現通過有氧運動使得大鼠產生的生理性肥大心臟組織中miRNA-27a和-27b含量增加，減弱了ACE的活性。推測miRNA-27a、-27b影響ACE含量的內在機制[2]可能是由于miRNA-27a、-27b可以結合到ACE-1 mRNA的3′UTR，阻礙ACE-1 mRNA的翻譯過程，引起ACE-1蛋白水平下降，進而影響ACE-1的水平。目前ACE與miRNA-27a、-27b的相互調節在高血壓發病過程中所起到的作用并沒有直接的實驗研究證實，但是二者相互調節的關系已經在小鼠胎兒大腦、大鼠心肌細胞及大鼠肥大的心臟組織中得到了驗證，由于ACE在高血壓發病中是一個非常關鍵的環節，故與ACE調節有關的miRNA-27a、-27b可能與高血壓的發病存在一定的聯系。以上研究結果在一定程度上說明miRNA-27a、27b通過影響ACE水平，從而可以作為一種內源性的ACE抑制劑，其作用可以模擬ACE抑制劑的藥理作用[3]，為高血壓的治療提供了一個新思路。

1.3 AngⅡ：在RAAS對高血壓的調控過程中，AngⅡ起到了一個核心作用。AngⅡ可以直接促進全身微動脈收縮，通過中樞和外周機制使外周血管阻力增大、刺激醛固酮釋放、誘導氧化應激和炎癥等一系列過程使得全身有效循環血量增加、細胞外液容量增加、血壓升高。研究表明AngⅡ可以介導miRNA-132的表達。Tilde等[5]發現miRNA-132在AngⅡ介導的高血壓大鼠心臟、大動脈及腎臟中高表達，Jiang等[6]也發現miRNA-132在AngⅡ介導的大鼠心肌成纖維細胞內表達上調。通過預測miRNA-132的靶mRNAs發現其靶點包括MMP9 mRNA，且血管內皮細胞的c-Ets1是MMP9啟動子，在血管內皮生長因子（VEGF）存在時，AngII顯著上調c-Ets1，導致MMP9 mRNA在內皮細胞上的表達上調，進而影響MMP9的含量。同時Gαq-ERK1/2激活是AngⅡ和ET-1導致高血壓的信號通路之一，根據以上研究結果推測miRNA-132與AngII之間可能通過MMP9 mRNA的合成過程及Gαq-ERK1/2通路存在一定的關聯。

1.4 AngⅡ-1型受體（AT1R）：AT1R主要介導血管舒縮、水鹽代謝、血管平滑肌細胞增殖以及功能調節等生理效應，是AngⅡ作用的重要環節。大量研究表明miRNA-155與血壓呈負相關，且AT1R是miRNA-155的調節靶點。Giulio等[7]在高血壓患者中發現CC基因型與AA或AC基因型相比，AT1R蛋白表達水平明顯升高，而miRNA-155表達則顯著下降，可能與miRNA-155與AT1R mRNA 3′UTR結合導致AT1R蛋白翻譯水平下降有關。miRNA-155與位于AT1R基因3′UTR的A1166C多態性（rs5186）存在聯系，研究表明該單核苷酸多態性（SNP）所在區域為miRNA-155的結合區域，1166A等位基因存在時miRNA-155可以下調AT1R基因的表達[8]。根據以上研究結果推測miRNA-155可以通過影響AT1R mRNA進而調控AT1R蛋白水平，從而對血壓產生影響。

2 交感神經生化標志物與miRNA

交感神經系統（SNS）過度激活是高血壓發生的一個重要因素，SNS的過度激活不僅影響血壓水平、心血管內環境穩態，而且參與了高血壓相關并發癥的形成。目前尚無一種公認的評價SNS活性的“金標準”，心率變異性被認為是無創評估自主神經功能的新手段和獨立評價的指標。除此之外還可以通過生物化學方法檢測血液中去甲腎上腺素（NE）的水平來評估交感神經活性。

測定靜態血漿NE濃度在一定程度上可反映整體SNS的功能。NE在化學結構上屬于兒茶酚胺，是強烈的α受體激動劑，對β1受體作用較弱，通過α受體激動作用，可引起全身小動靜脈血管收縮，通過β1受體的激動，使心肌收縮加強，心率加快，從而引起供血量增加，使血壓升高。孫丹云等[9]利用NE造模使小鼠產生心肌肥大，發現肥大的左心室組織中miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達明顯升高，同時利用NE干預大鼠心肌細胞發現NE也可以明顯上調大鼠心肌細胞內的miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達。雖然對于NE通過何種方式對miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的表達產生影響還有待研究，且NE與miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互在作用是否對高血壓產生影響也有待探索，但是NE與高血壓的發病有著密切的關系，可以推測NE與miRNA-199、miRNA-499、miRNA-1-2-5p的相互作用與高血壓發病可能存在一定的關聯。

3 血管內皮功能障礙生化標志物與miRNA

高血壓可引起血管內皮功能障礙，內皮功能障礙又促進高血壓的發生發展，加速了高血壓靶器官的損害，形成惡性循環。

3.1 同型半胱氨酸（Hcy）：高Hcy與心腦血管疾病的發生存在著密切聯系，高Hcy引起內皮功能障礙已獲得大量試驗證實。Pankaj等[10]對高Hcy誘發的心肌重塑機制提出假設，認為高Hcy可以激活NMDAR1受體，導致心肌細胞內氧化應激水平升高，進而下調miRNA-133a、-499，miRNA-133a、-499可以調節DNA甲基化和組蛋白修飾酶，引起MMP9基因表達的改變，諸多證據表明MMP9與左室重塑有著直接的因果聯系，故MMP9基因表達的改變可能引發心臟重塑。由于miRNA-133a、miRNA-499與Hcy存在密切關系，同時心臟重塑在高血壓發生中扮演著重要角色，推測通過調節miRNA-133a、-499含量可間接控制心臟重塑，進而對血壓產生影響。

3.2 內皮型一氧化氮合酶（eNOS）：eNOS介導內皮細胞釋放的NO在調節血壓和維持心血管穩態方面起到重要作用，eNOS表達異常可促進內皮功能障礙和心血管疾病的發展，eNOS被抑制或缺失及NO生成受阻可導致血壓升高。Li等[11]研究發現miRNA-155可以抑制HTR-8/SVneo細胞eNOS的表達，抑制滋養層細胞的細胞浸潤，揭示了miRNA-155可以通過調節eNOS對HTR-8/SVneo細胞的細胞遷徙具有負調節作用。Sun等[12]研究表明eNOS是miRNA-155的直接靶標，在人臍靜脈內皮細胞內，miRNA-155可以直接結合到eNOS mRNA的3′UTR，miRNA-155過度表達可以降低eNOS表達，減少NO的產生，故miRNA-155是eNOS表達和內皮依賴性血管舒張的重要調節器，抑制miRNA-155可能是一種新的治療包括高血壓在內的心血管疾病發展過程中血管內皮功能障礙的方法。

3.3 一氧化氮（NO）：NO是免疫和炎癥信號傳導分子的調節劑，血管內皮細胞所分泌的NO/ET-1的失衡在高血壓的發生、發展中起重要作用。miRNA-155過度表達可通過降低eNOS水平，進而減少NO產生，且大量研究證實miRNA-155與高血壓的發生存在著密切關系。Yael等[13]在HepG2細胞中發現，外源性NO增加了miRNA-155的表達，但內源性NO卻表現出抑制miRNA-155的表達，這兩種效應都是通過的cGMP/PKG信號介導的。推測與高血壓發病相關的NO和miRNA-155可相互調節各自的水平，維持二者含量的相對穩定，進而對血壓產生影響。

3.4 內皮素-1（ET-1）：通過血液中生化標志物探測血管內皮細胞功能障礙，ET和血管性假血友病因子（vWF）較為實用，在血管壁應力增加、缺氧、神經體液激素等因素刺激下，ET經內皮細胞ET mRNA的表達而產生增加，而vWF的產生與血流動力學及血管損害和血漿蛋白有關，ET和vWF是可以從不同角度反映內皮功能障礙，同時ET-1被認為是最有效和持久的血管收縮肽之一，對維持血壓穩定起到重要作用，故探索ET-1和vWF與miRNA-的關系顯得更加有意義。Li等[14]研究發現在SHR-SPs大鼠主動脈中miRNA-125a/b-5p表達下降對前內皮素-1（preproET-1）產生負調節。miRNA-125a/b-5p可以直接通過以preproET-1 mRNA的3′UTR為靶標抑制ET-1的表達，表明miRNA-125a/b-5p可以降低血管內皮細胞ET-1的水平，進而對血壓的穩定產生調節作用。

3.5 vWF：內皮細胞功能障礙是高血壓的基本病理過程之一，且vWF是非常有價值的內皮功能障礙標志物，具有一定特異性，大量研究顯示高血壓患者vWF水平顯著升高，在一定程度上vWF可以預測高血壓患者靶器官的損害[15]。有研究顯示miRNA-210在妊娠高血壓患者血漿中高表達，且與血管生成有關。目前miRNA-210與原發性高血壓的發病研究較少，但是miRNA-210與妊娠高血壓、血管生成及vWF存在相關性，預測miRNA-210與vWF的相互作用可能對高血壓的發病存在影響。

4 炎性生化標志物與miRNA

近年研究發現炎癥因子在高血壓的發生、發展及轉歸中扮演著重要角色，高血壓患者血清白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子明顯升高，且呈高度相關性，證實高血壓是一個低度炎癥狀態性疾病。目前在血管炎癥的所有血漿炎性標志物中，C反應蛋白（CRP）的研究最為深入，同時超敏C反應蛋白（hs-CRP）在心血管方面的研究報道較多，認為高血壓患者的高水平血壓對血管壁的剪切力增強，損傷血管內皮細胞，從而引起慢性炎癥反應，引發血清hs-CRP升高，它是一個被低估而未被充分利用的指標，2003年ESH/ESC正式推薦高血壓患者需檢測hs-CRP。同時IL-1、IL-6能夠促進VSMC增生，進而促使血管腔變窄、管壁增厚、管壁硬化，外周阻力增高，引發血壓升高。而且TNF-α是一種多功能的促炎細胞因子，可以引發血管內皮細胞損傷，致使內皮細胞功能紊亂，引發血管生長因子產生及釋放減少，導致全身小動脈痙攣，最終導致血壓升高。hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等是目前發現的可能與高血壓高度相關的炎癥因子，這些炎癥因子也是眾多研究中最常涉及的反應炎癥水平的炎癥因子。

研究顯示這些炎癥因子與相應miRNA存在關聯。鄭東陵等[16]發現miRNA-497可通過MAPK/ERK信號通路調節IL-1信號傳導，抑制IL-1誘導IL-6轉錄的過程。Jessica等[17]發現IL-6可觸發MEK/MAPK通路，通過MAPK通路引發人類漿細胞中miRNA-24-3p表達上調。Zhang等[18]發現miRNA-17/92家族在原代肝細胞和HepG2細胞的表達是通過IL-6的調節實現的。郭敏等[19]發現急性冠脈綜合征（ACS）患者外周血單核細胞內miRNA-146a的表達與TNF-α濃度呈顯著正相關，提示miRNA-146a功能亢進可能參與了ACS炎癥反應過程。

5 自身免疫生化標志物與miRNA

高血壓的發病與多種因素有關，大量研究表明，高血壓患者存在著體液和細胞免疫功能的紊亂，提示免疫損傷與高血壓發病有著密切關系。機體內炎癥免疫反應及氧化應激可促使T淋巴細胞在血管壁、腎臟等器官聚集，繼而可引發血壓升高。目前T淋巴細胞與高血壓的關系的研究主要集中在CD4+T淋巴細胞上，有關CD8+T淋巴細胞與高血壓關系的研究較少[20]。CD4+T淋巴細胞分化成Th1、Th2、Th17和Tregs后，各自通過表達不同的細胞因子以促炎和抑炎的方式參與高血壓的病理過程。同時眾多研究資料表明高血壓常伴有體液免疫功能的異常，B淋巴細胞參與體液免疫，當B淋巴細胞免疫功能紊亂，導致B淋巴細胞產生的IgG等抗體發生變化，引發抗原-抗體復合物的形成，激活補體引發血管內皮損傷，從而引發血壓升高。

研究表明CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞與miRNA-之間關系密切。陸永光等[21]經過研究推測miRNA-21可以通過對CD4+CD25+T調節細胞關鍵轉錄因子FOXP3和輔助性T細胞17的關鍵轉錄因子STAT3的作用，參與了CD4+T淋巴細胞的調控。劉洋等[22，23]經過研究推測miRNA-21可能通過抑制PDCD4表達，促進IL-10的分泌，抑制TNF-α的表達，從而調控CD4+T淋巴細胞介導的炎癥反應。Zhao等[24]發現在尋常型銀屑病（PV）患者中miRNA-210可能通過CD4+T細胞中的FOXP3基因誘導免疫功能紊亂。Xue等[25]發現miRNA-181c可能具有間接抑制CD4+T細胞活性的功能。Liu等[26]發現SLE患者B淋巴細胞內miRNA-30a可以特異性的結合到Lyn mRNA的3′UTR，阻止Lyn在B淋巴細胞中的表達，促進B淋巴細胞增值，增加IgG抗體的產生。

6 氧化應激生化標志物與miRNA

氧化應激對高血壓的發生發展起著重要作用，血管內皮及平滑肌細胞在一些危險因素的誘導下產生的活性氧（ROS）可引起血壓持續升高和血管損害。丙二醛（MDA）是一種氧自由基連鎖反應的產物，它攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸引發脂質過氧化作用，使內皮細胞受損傷。超氧化物岐化酶（SOD）是自由基清除酶，它通過清除超氧陰離子自由基，保護細胞免受損傷，維持血管張力和血壓正常。谷胱甘肽（GSH）是體內一種重要的抗氧化劑，具有改善血管內皮功能。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）有特異的催化GSH對H2O2的還原反應，可起到保護細胞膜結構和使其功能完整的作用。MDA、SOD、GSH、GSH-PX通過氧化應激反應對高血壓的發生產生調節作用。

研究表明miRNA可以調節MDA、SOD、GSH、GSH-PX的含量。Wang等[27]發現在心肌細胞中miRNA-181a可以調節Gpx1的表達，Gpx1可能通過調節Bax和Bcl-2的比值直接影響Bcl-2的水平，Bcl-2的過度表達可以減少ROS的產生，降低MDA等脂質過氧化物含量，從而抑制細胞凋亡。廖清池等[28]發現miRNA-21介導了非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）誘導的內皮細胞衰老作用，其機制可能與其抑制SOD2表達有關。有研究顯示ERK抑制劑可有效抑制eNOS-Thr495的活化并逆轉LSS誘導的細胞內SOD減少[29]，推測ERK磷酸化增強在一定程度上可以抑制SOD2的生成，使得ROS濃度增加，誘導內皮細胞衰老。Chisato等[30]發現興奮性氨基酸載體1（EAAC1）能調節神經元GSH含量，通過增加小鼠側腦室抑制劑抑制miRNA-96-5p可增加EAAC1以及GSH的水平。Min等[31]發現抑制miRNA-486可以誘導人神經源性分化蛋白6（NeuroD6）表達，NeuroD6可以通過間接的抗氧化功能和調節p-P38/p-JNK的下游途徑，產生各種活性氮，進而可以防止ROS的產生。在脊髓損傷組織中miRNA-486也可以通過誘導TXNL1和GPx3的表達，有效清除ROS，減弱免疫細胞增值和浸潤，進而有效改善小鼠脊髓損傷和小鼠運動功能恢復。

以上大量研究表明炎癥因子、淋巴細胞及氧化應激循環標志物等與miRNA存在相關性，但是在針對高血壓發病進而探索炎癥因子、淋巴細胞及氧化應激循環標志物與miRNA關系的研究尚未見大量報道，還需進一步研究和探索，但是由于炎癥因子在不同層面上對血壓產生的調節作用是公認的，且體液、細胞免疫功能紊亂、氧化應激均參與了高血壓的發生發展，所以炎癥因子、淋巴細胞及氧化應激循環標志物與miRNA的相互作用在一定程度上對高血壓的發生發展和轉歸可產生影響。

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（收稿日期：2016-8-28）