厄洛替尼一線治療老年性非小細胞肺癌一例

傅華

·病例報告·

厄洛替尼一線治療老年性非小細胞肺癌一例

傅華

非小細胞肺癌； 老年人； 厄洛替尼

近年來，以鉑類為基礎的化療方案在一線治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)上取得了一定的進展，然而，對于老年非小細胞肺癌患者而言，細胞毒藥物的嚴重毒副反應，使得大多數老年患者無法足劑量、按時、按療程的完成周期性化療，導致生存期往往較短[1]。有研究顯示以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為靶點的分子靶向藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑-厄洛替尼，對NSCLC的一線治療有一定療效[2]。現報道一例老年非小細胞肺癌患者一線采用厄洛替尼所取的良好療效。

臨床資料

患者，男性，1920年出生，吸煙史50余年，大于400支/年，其哥哥因肺癌去世、姐姐、舅舅、叔叔患有食道癌。于2007年3月出現陣發性干咳，夜間劇烈。2007年4月我院胸部CT提示：左下肺高密度影約3.5 cm×3.0 cm，右下肺散在結節影約1 cm大小。5月PET-CT診斷:左肺下葉基底段肺癌伴左肺門淋巴結及右肺下葉轉移。2008年3月胸部CT提示：左下肺后基底段病灶4.0 cm×7.0 cm，右下肺數個結節影，最大2.5 cm×5.0 cm。在此期間患者拒絕行病理活檢，亦未行放化療治療，直至2008年4月行“右鎖骨上淋巴結活檢”，病理報告示：(右)鎖骨上淋巴結中-低分化管狀腺癌轉移，免疫組化：CK(+++)，EGFR(++)，C-brbB-2(+)，后給予厄洛替尼 150 mg 口服 1/d，2周后面部出現皮疹，2008年5月復查胸部CT提示：左下肺片狀影較前明顯縮小(3.5 cm×3.0 cm)，原雙肺多發性結節影消失。6月復查左下肺病灶進一步縮小(1.0 cm×2.0 cm)。期間復查病情穩定，至2010年4月復查胸部CT提示：左肺下葉背段可見結節樣高密度影，(縱膈窗)大小約3.5 cm×2.8 cm，繼續口服“厄洛替尼”，至6月復查胸部CT提示病情進展，改服“吉非替尼”250 mg 1/d，9月復查胸部CT提示病灶進一步增大，患者強烈要求改服“厄洛替尼”，其后多次復查胸部CT提示病情仍進一步擴大，同時患者一般情況尚可，無明顯特殊不適，治療中PS評分為2分。至2011年2月起患者因受涼后出現肺部、口腔感染，病情反復，進行性加重至5月出現胸腔積液，明顯喘累，治療搶救無效至6月中旬死亡。病程中患者面部皮疹持續存在，曾出現Ⅱ腹瀉，對癥處理后好轉，死亡討論分析原因為肺部感染。治療中復查胸部CT未提示有明顯肺間質纖維化等嚴重并發癥發生。影像學資料，見圖1。

圖1 患者厄洛替尼治療前后對比CT片資料；注：A：發病初期CT片；B：發病1年后CT片；C：治療后2月CT片；D：治療后半年CT片；E：治療后1年CT片；F：治療后2年5月CT片

討 論

厄洛替尼是小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，2004年11月在美國獲批應用于臨床，分別于2005年9月及2006年4月，在歐洲及中國通過審批上市。2008年、2009年，美國《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》，指出對于已知有EGFR基因敏感性突變或擴增、不吸煙、晚期或轉移性NSCLC患者，厄洛替尼聯合或不聯合化療,可以作為一線治療[3]。一項關于厄洛替尼在晚期NSCLC老年患者中的應用研究表明，晚期NSCLC老年患者應用厄洛替尼的有效性和安全性均不低于年輕人。而目前對晚期NSCLC，以鉑類為基礎的一線標準化療方案,有效率不超過30%，5年生存率低于5% ，中位生存時間約9個月[4]。本例患者原發病灶由治療前的4.0 cm×7.0 cm，縮小至1.0 cm×2.0 cm，轉移病灶由最大2.5 cm×5.0 cm至完全消失，取得PR近2年，總的生存期達4年2月的。顯示了在老年非小細胞肺癌患者中一線使用厄洛替尼的良好療效。

目前研究證實，EGFR 基因19/21 外顯子的突變占所有EGFR突變的90%左右，其改變了受體ATP結合位點的角度，使活化環的穩定性提高，與厄洛替尼療效正相關，而20號外顯子的突變則預示著厄洛替尼耐藥發生的可能性大。Giaccone等[5]對晚期NSCLC進行的厄洛替尼單藥一線治療的臨床試驗對此已有證實。多項研究表明K-ras基因的突變是厄洛替尼療效差的一個因素，在不吸煙人群中K-ras突變少見，但吸煙人群中近半數會發生[6]。Shepherd等[7]研究報道厄洛替尼在吸煙與非吸煙人群中有效率分別為3.9%和24.7%(P<0.001)。本患者為EGFR突變型，是厄洛替尼敏感人群，卻有長期大量吸煙史， K-ras突變狀況未明，仍然有良好的療效，不能排除患者為K-ras野生型可能。

厄洛替尼的主要毒副反應主要表現為，腹瀉、皮疹，腹瀉多為Ⅰ-Ⅱ度，對癥處理可緩解，皮疹多為斑丘疹，伴有瘙癢、脫屑，以面部及上身多見，常發生于治療后的7～14 d，治療終止后可停止，為可逆性生長，其中且皮疹目前多被認為是療效預測指標。Wacker等[8]的研究顯示OS、PFS及疾病控制率均與皮疹的程度明顯相關。來自黃逸生等[9]一項關于皮疹與厄洛替尼療效相關性的研究顯示，對于不同程度皮疹與厄洛替尼治療晚期NSCLC有效率之間存在一定相關性。皮疹較重患者有效率較高，Ⅲ度皮疹患者無進展生存時間長于其他患者。本例患者在治療后2周后出現皮疹，為Ⅱ度，延續整個病程中，治療中也曾出現Ⅱ度腹瀉，對癥處理后好轉，也驗證了厄洛替尼療效與皮疹的相關性。

“厄洛替尼”與“易瑞沙”均為EGFR-TKI制劑，作用機制類似。Takahashi等[10]在一項關于老年NSCLC一線應用“易瑞沙”的研究中指出，入組的20例患者總有效率為70%，疾病控制率為90%，并且治療4周后患者咳嗽、氣短等癥狀有顯著改善(P值分別為0.046和0.008)。日本一項關于71例70歲以上的NSCLC患者的回顧性研究[11]，對比分析了“易瑞沙”和“卡鉑聯合紫杉醇”在PFS、OS、應答率(respeone rate, RR)、不良事件發生率以及生存質量(quality of Life, QOL)惡化時間上的差異。結果顯示“易瑞沙”治療組在上述各項觀察指標中僅OS一項無明顯差異，其余各項均優于標準化療組。厄洛替尼失效后是否可繼續更換“易瑞沙”治療呢，意見并不一致。Gregory等[12]提出在出現EGFR-TKI耐藥時，并不是說完全耐藥。有研究認為EGFR突變的患者TKI治療有效后，EGFR基因外顯子上會再次產生突變,繼而出現耐藥[13]。另有研究認為E884K基因突變在兩者之間產生了相反的作用，即“易瑞沙”的敏感性增高，而“厄洛替尼”則降低[14]。但本例患者在服用“厄洛替尼”產生療效后出現耐藥，改服“易瑞沙”，卻未見明顯療效。

本例患者為老年非小細胞肺癌一線服用“厄洛替尼”取得良好療效的病例，且毒副反應輕，可耐受，結合多方研究，考慮是否可在老年、EGFR突變的非小細胞肺癌患者中一線使用“厄洛替尼”，但尚需要大規模的臨床研究進一步證實。

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3 NCCN Non-Small Cell Lung Cancer Panel. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology: Non-small Cell Lung Cancer.v.2. 2009: 20-21.

4 Feld R, Sridhar SS, Shepherd FA, et al. Use of the ep idermal growth factor recep tor inhibitors gefitinib and erlotinib in the treat-ment of non-small cell lung cancer: A systematic review[J]. J Thorac Onco, 2006, 1(4): 367-376.

5 Giaccone G, Marielle GR, Thierry LC, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(20 Pt 1): 6049-6055.

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(本文編輯：張大春)

傅華. 厄洛替尼一線治療老年性非小細胞肺癌一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 686-687.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.033

730050 蘭州，解放軍蘭州軍區總醫院腫瘤中心 放療科

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2016-06-15)