帕瑞昔布鈉對單孔胸腔鏡肺葉切除術患者超前鎮痛效果及應激反應的觀察

李迅馳 胡瑞蘭 王振華

·短篇論著·

帕瑞昔布鈉； 應激反應； 單孔胸腔鏡； 肺葉切除術； 視覺模擬量表

帕瑞昔布鈉對單孔胸腔鏡肺葉切除術患者超前鎮痛效果及應激反應的觀察

李迅馳1胡瑞蘭2王振華3

單孔胸腔鏡手術(single-incision thoracoscopic surgery, SITS)具有切口小、無需切斷胸背部肌肉、對機體影響小等諸多優點。但胸外科手術創傷會引起肺組織內ILK蛋白分子及mRNA的表達增強，引起白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎性物質的合成及釋放增加，激發炎癥反應。超前鎮痛，就是在傷害性刺激作用于機體之前采取一定的措施降低中樞及外周神經敏感性以消除或減輕術中術后疼痛，減輕機體不良反應的方法[1]。帕瑞昔布鈉作為一種新型的選擇性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，可通過減少前列腺素的生成，抑制IL-6及TNF-α等促炎細胞因子的釋放， 減輕中度或重度的急性疼痛，從而減少阿片類鎮痛藥的用量[2]。本研究通過對單孔胸腔鏡肺葉切除術患者應用舒芬太尼聯合帕瑞昔布鈉，探討帕瑞昔布鈉超前鎮痛的理論依據，并觀察其在單孔胸腔鏡肺葉切除術后的超前鎮痛效果及對炎癥反應的影響。

對象與方法

一、研究對象

選擇我院胸外科2015年7月至2016年2月的肺癌手術患者82例，均符合單孔胸腔鏡手術標準并行手術治療。入選標準：既往無高血壓、冠心病；無嚴重肝腎功能損壞，無異常出血史及凝血功能障礙，無潰瘍病史，術前24 h未使用NSAIDs或麻醉類鎮痛藥。篩除標準：<18歲患者>80歲，合并高血壓，冠心病；術前有藥物依賴史；有思維障礙者。此研究獲得患者及其家屬知情且同意，并經醫院倫理委員會批準。

將82例患者以診治時間進行編號，按照隨機數字表，按1︰1分配到觀察組(超前鎮痛組)和對照組(常規鎮痛組)各41例。觀察組患者41例，34～72歲，其中男24例，女17例，鱗癌26例，腺癌15例。對照組41例，35～75歲，其中男26例，女15例，鱗癌25例，腺癌16例。兩組患者的性別、年齡、病變程度、手術時間等相比差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 患者一般情況對照表

二、研究方法

82例患者均采用雙腔氣管(Covidien Ireland Limited公司)插管,根據身高、體重選擇氣管插管，男性為37～39號，女性為35～37號。取第5肋間長約3～5 cm切口，沿前鋸肌肌纖維的走行方向分離前鋸肌，置入皮膚保護套，經該切口置入胸腔鏡，完成解剖性肺葉/肺段切除及系統性縱隔淋巴結清掃，內鏡下使用切割縫合器切斷肺組織、血管、支氣管，此操作完全在胸腔鏡下進行。術畢兩組患者均采用靜脈全自動電腦自控鎮痛泵(patient-controlled intravenous analgesia, PCIA；江蘇張家港龍醫醫療器械有限公司)枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg，加0.9%氯化鈉100 ml，鎮痛泵單次給藥劑量1 ml，15 min撳壓1次，使用時間72 h。為了預防術后的惡心嘔吐，所有患者在術前均給予靜脈注射托烷司瓊2 mg。觀察組除使用以上PCIA外，另采用帕瑞昔布鈉術前于病房內40 mg溶于0.9%氯化鈉2 ml中靜脈注射，手術當日晚9點及術后3 d內每日早晨7點及晚上9點分別給予20 mg。

觀察指標： ①視覺疼痛模擬評分：在手術結束時連接PCIA泵并給予負荷量，記錄術后4、12、24、48 h的視覺模擬評分(visual analog scale, VAS), 0～10分:0為無痛，10為劇痛；<4分為輕度疼痛，4～7分為中度疼痛，>7分為重度疼痛，VAS>4時，給予哌替啶12.5 mg補救；②記錄術后12、24 h時間點鎮泵按壓次數、有效按壓次數、舒芬太尼的用量；③分別記錄麻醉前(T0)、術后2 h(T1)術后12 h(T2)、術后24 h(T3)血漿皮質醇(ACTH)、血管緊張素Ⅱ、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[3]。

三、 統計學方法

結 果

一、各時間點VAS評分比較

觀察組術后4、12、24及48hVAS評分均低于對照組(P<0.05)；但24h時間點VAS評分無顯著差異(P>0.05)，見表2。

二、各時間點內鎮泵按壓次數、有效按壓次數、舒芬太尼用量比較

觀察組患者術后12、24h各個時間點內按壓次數、有效次數和舒芬太尼用量均比對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)。

三、 兩組ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α的濃度比較

觀察組T1、T2、T3時間段的ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α與T0比較無差異(P>0.05)， 觀察組T1、T2時間段各項指標與T0比較差有差異(P<0.05)，術后觀察組與對照組T1、T2、T3相比各指標明顯降低 (P<0.05)，見表3。

討 論

單孔胸腔鏡下的肺手術比常規的手術來說雖然減小了切口范圍，減少了組織損傷，但手術后依然存在不同程度的疼痛。胸部手術疼痛的主要原因是:①損傷和繼發的炎癥反應引起中樞和外周疼痛敏感化；②術后放置的胸腔閉式引流管的刺激；③肺組織內ILK蛋白分子及mRNA的表達均增強，引起炎性物質的合成及釋放增加；④胸膜和肋骨骨膜組織等對疼痛介質的高反應性。如何有效減輕胸腔鏡肺葉切除術后的疼痛是醫護人員需要解決的主要問題[4-5]。既往傳統的單一藥物或途徑的鎮痛，鎮痛效果差強人意且不良反應較多。帕瑞昔布鈉通過抑制COX-2阻斷花生四烯酸合成前列腺素，減少損傷組織周圍的炎癥因子，可有效地降低減少外周和中樞疼痛敏感化，從而產生更好的鎮痛效果，特別適用于微創腔鏡手術[6-7]。

阿片類藥物是通過與阿片受體結合產生鎮痛作用，雖然阿片類藥物是治療疼痛的主要藥物，但在應用時可引起痛覺過敏(opioidinducedhyperalgesia,OIH)[8-9]。而帕瑞昔布鈉NSAIDs類藥物則是競爭性抑制環氧化酶(cyclooxygenase,COX)活性產生鎮痛效果，不是通過簡單的鎮痛效應，而是通過減少COX-2/PGE2來阻斷OIH的發生而發揮作用[10]，兩者的鎮痛機制是不同的。本研究在舒芬太尼PCIA鎮痛基礎上使用帕瑞昔布鈉，結果顯示觀察組術后4、12、48h各時間節點VAS疼痛評分均低于對照組(P<0.01)，舒芬太尼用量也低于對照組。在24h時限點VAS評分無顯著差異(P>0.05)，其原因可能是帕瑞昔布鈉靜脈滴注單次劑量鎮痛療效持續時間8～12h，24h時該藥物的血藥濃度下降，低于有效濃度，不足以產生滿意的鎮痛效果所致。由于減少了舒芬太尼的使用劑量，其阿片類藥的副作用也明顯降低，本觀察組41例患者未發現有明顯血壓下降及呼吸抑制現象，尿潴留、惡心、嘔吐等不良反應也有明顯減低。在使用帕瑞昔布鈉的患者中自述皮膚搔癢2例，且有1例出現皮膚紅斑，這可能和帕瑞昔布鈉的水解產物一伐地昔布中的氨苯磺胺基團造成的藥物性反應有關[11]，經10%葡萄糖酸鈣靜脈滴注后癥狀消退。

手術創傷觸發了機體交感神經系統，使腎上腺皮質激素釋放增加，血液中兒茶酚胺、血管緊張素、醛固酮水平升高，也啟動了炎性反應及細胞因子的釋放[12]。IL-6是一種促炎細胞因子，在胸外科手術后肺組織內ILK蛋白分子及mRNA的表達均顯著增強，與肺組織的損傷呈正相關。手術創傷應激可直接或間接地引起TNF-α的合成及釋放增加，激發炎癥反應。帕瑞昔布鈉的超前鎮痛效應是通過減少前列腺素的生成，從而抑制IL-6及TNF-α等促炎細胞因子的釋放，因而降低術后促炎細胞因子水平。本研究雖然試驗組較對照組術后促炎細胞因子降低，但術后的促炎細胞因子顯著高于手術前水平，在應用帕瑞昔布鈉后，觀察組促炎細胞因子的水平又顯著低于對照組，這說明帕瑞昔布鈉可以降低術后促炎細胞因子但并不能完全抑制促炎細胞因子的釋放。

既往COX-2抑制劑僅有口服劑型，帕瑞昔布鈉作為一種注射劑滿足了圍手術期急性重癥患者非胃腸道途徑給藥的需要， 提高了病房鎮痛藥的靈活性和安全性， 術前早期超前

表2 兩組患者各時間點VAS評分比較

注：與對照組比較，aP<0.05；bP<0.05

表3 兩組ACTH、血管緊張素Ⅱ、IL-6及TNF-α的濃度比較

注: 與對照組比較aP<0.05；與組內T0比較bP<0.05

鎮痛也可以完善加強術后鎮痛。總之，帕瑞昔布鈉用于單孔胸腔鏡手術超前鎮痛可以減少患者血清炎性因子的釋放，減輕手術創傷所致過度應激反應，鎮痛效果優于單純芬太尼PCIA，并可減少術后阿片類藥物的使用量，也降低了阿片類藥物的不良反應。

1 陶初華. 超前鎮痛對干預下肢骨科手術術后深靜脈血栓的臨床研究[J]. 中華全科醫學, 2015, 13(6): 934-936.

2 時飛, 王明山, 王倫青, 等. 帕瑞昔布鈉超前鎮痛對全胸腔鏡肺葉切除術炎性細胞因子及氧合指數的影響[J]. 中國微創外科雜志, 2013, 13(5): 420-424.

3 李井柱, 王明山, 時飛, 等. 帕瑞昔布鈉不同給藥時機對全胸腔鏡肺葉切除術后炎性細胞因子的影響[J]. 中華麻醉學雜志, 2013, 29(4): 407-409.

4 萬康, 丁明霞, 張興梅. 預注地佐辛聯合氟比洛芬酯對胸腔鏡肺葉切除的鎮痛效果觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志：電子版, 2015, 8(6): 742-744.

5 楊永斌, 李莉艷, 高景, 等. 帕瑞昔布鈉超前鎮痛對胸腔鏡肺大皰切除術后疼痛的影響[J]. 臨床肺科雜志, 2012, 17(5): 833-834.

6 姜金玉, 鄭賢軍, 孔高茵, 等. 帕瑞昔布鈉對單肺通氣患者肺內分流和炎性細胞因子的影響[J]. 醫學臨床研究, 2013, 30(10): 1954-1956.

7 夏純. 帕瑞昔布在圍術期鎮痛中的應用進展[J]. 中國微創外科雜志, 2012, 12(4): 369-371.

8 向許進, 耿智隆, 周順剛. 頸叢神經阻滯聯合瑞芬太尼或帕瑞昔布鈉用于甲狀腺手術鎮痛效果觀察[J]. 人民軍醫, 2015, 58(2): 164-167.

9 Lluch E, Tones R, Nijs J, et al. Evidence for censitization in patients with osteoarthritis pain:a systematic literature review[J]. Eur J Pain, 2014, 18(10): 1367-1375.

10 張隆, 田苡任, 鄭旺, 等. 帕瑞昔布在經皮椎間孔內窺鏡下腰椎間盤切除術中超前鎮痛效果[J]. 河北醫藥, 2014, 36(24): 3795-3797.

11 伍艷玲, 王白云. 帕瑞昔布鈉聯合芬太尼用于胸部手術后鎮痛效果觀察[J]. 醫學臨床研究, 2011, 28(5): 865-866.

12 周橋靈, 張文漩, 楊承祥, 等. 帕瑞昔布鈉超前鎮痛對燒傷患者熱體克蛋白70和IL-6水平的影響[J]. 臨床麻醉學雜志, 2012, 28(1): 37-39.

(本文編輯：黃紅稷)

李迅馳，王振華，胡瑞蘭. 帕瑞昔布鈉對單孔胸腔鏡肺葉切除術患者超前鎮痛效果及應激反應的觀察[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 647-649.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.016

100042 北京，中國人民解放軍海軍總醫院放療科1、 干部保健科2、胸外科3

王振華，Email: 258897112@qq.com

R563

B

2016-04-05)