北京協(xié)和醫(yī)院對18年間病理診斷肺淋巴瘤患者的回顧分析

霍真 李霽 劉鴻瑞 馮瑞娥

·論著·

北京協(xié)和醫(yī)院對18年間病理診斷肺淋巴瘤患者的回顧分析

霍真 李霽 劉鴻瑞 馮瑞娥

目的回顧性總結分析肺淋巴瘤的分類、分型特征及臨床特點。方法收集北京協(xié)和醫(yī)院1999年-2016年近18年期間病理診斷為肺淋巴瘤的全部病例，通過光鏡、免疫組織化學染色及基因重排方法進行病理分析。結果本組共有肺淋巴瘤病例142例，男女比例1︰1.33，平均年齡48歲。123例(86.6%)診斷為非霍奇金淋巴瘤，19例(13.4%)診斷為霍奇金淋巴瘤。101例(69.2%)診斷為B細胞性淋巴瘤，其中45.6%(46例)為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤或邊緣區(qū)淋巴瘤，18.8%(19例)為彌漫大B細胞性淋巴瘤，11.9%(12例)為淋巴瘤樣肉芽腫病。22例診斷為T細胞性淋巴瘤，其中27.3%為外周T細胞淋巴瘤(6例)，13.6%(3例)為NK/T細胞淋巴瘤， 9.1%(2例)為間變大細胞淋巴瘤。121例患者臨床資料完善，其中64例(52.9%)為原發(fā)性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.37，平均年齡50歲；57例(47.1%)為繼發(fā)性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.19，平均年齡45歲。在原發(fā)性肺淋巴瘤中，96.9%為非霍奇金淋巴瘤，3.1%為霍奇金淋巴瘤；在繼發(fā)性肺淋巴瘤中，78.9%為非霍奇金淋巴瘤，21.1%為霍奇金淋巴瘤。65例手術切除或胸腔鏡下肺活檢病例全部進行了病理分類及分型，77例穿刺活檢病例中有22例(28.6%)進一步分型困難。結論肺淋巴瘤中最常見類型依次為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞性淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病，其中黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病是主要的原發(fā)性肺淋巴瘤類型，而彌漫大B細胞性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是主要的繼發(fā)性肺淋巴瘤類型。開胸手術或胸腔鏡下肺活檢的病例易于明確病理分型，而穿刺活檢病例中有小部分病例進一步分型困難。

肺； 非霍奇金淋巴瘤； 霍奇金淋巴瘤； 診斷，病理

淋巴瘤累及肺部在臨床上并不少見，根據原發(fā)灶情況，可以分為原發(fā)性肺淋巴瘤和繼發(fā)性肺淋巴瘤。其中大多數(shù)是繼發(fā)于身體其他部位淋巴瘤的肺內浸潤，主要由縱隔淋巴結直接浸潤或由遠處淋巴瘤病灶血行轉移至肺部所致，約占全部淋巴瘤病例的25%～40%。而原發(fā)于肺的淋巴瘤比較少見，文獻報道占淋巴瘤的1%以下，僅占肺原發(fā)腫瘤的0.5%～1%[1-3]。由于原發(fā)性肺淋巴瘤病例數(shù)較少，而肺的繼發(fā)性淋巴瘤病理資料相對缺乏，目前文獻缺乏對兩者的大宗病例報道。本研究收集了北京協(xié)和醫(yī)院1999年至今確診的肺淋巴瘤病例，對肺淋巴瘤的分型、分類特征及臨床和病理診斷特點進行相關總結。

材料和方法

收集北京協(xié)和醫(yī)院1999年至2016年病理確診為肺淋巴瘤全部病例，經2位以上病理醫(yī)師重新閱片，并查閱相關患者病例資料。所有標本經4%的中性甲醛液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，蘇木素-伊紅染色，光鏡觀察。所有病例均進行了必要的淋巴瘤相關抗體的免疫組化染色分析輔助診斷，部分病例進行了淋巴瘤相關的基因重排分析，診斷依據參照2008年版WHO制定的標準[4]。查閱患者相關的住院及門診病例資料包括：年齡、性別、既往有無淋巴瘤或其他腫瘤病史、全身檢查情況及確診后隨訪情況等。

結 果

本組共有肺淋巴瘤患者142例，男性患者61例，女性患者81例，年齡3～87歲，平均年齡48歲。其中65例為手術肺葉切除、部分肺葉切除或胸腔鏡下肺活檢病例，77例為穿刺活檢病例(經纖支鏡支氣管活檢或CT引導下經皮肺穿刺活檢)。

123例診斷為非霍奇金淋巴瘤，男女比例1︰1.2，平均年齡50歲；19例診斷為霍奇金淋巴瘤，男女比例1︰2.8，平均年齡33歲。

121例患者病例臨床資料完善，其中64例為原發(fā)性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.37，平均年齡50.2歲；57例為繼發(fā)性肺淋巴瘤，男女比例1︰1.19，平均年齡44.5歲。65例手術切除病例全部進行了病理分類及分型，77例穿刺活檢病例中有22例進一步分型困難，其中有7例為B細胞性淋巴瘤，9例為T細胞性淋巴瘤，6例為霍奇金淋巴瘤，見表1。

討 論

原發(fā)性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma, PPL)是指累及一側或雙側肺實質和/或支氣管的克隆性淋巴增殖性疾病，需在診斷時及診斷后的3個月內均未發(fā)現(xiàn)肺外組織侵犯累及方可確診。作為結外淋巴結的一種罕見類型，PPL起源于支氣管黏膜相關的淋巴組織和/或肺內淋巴組織。由于PPL發(fā)病率低，文獻報道其臨床癥狀及影像學表現(xiàn)均不特異，容易與肺癌和肺炎相混淆而誤診，獲取足夠具有代表性的組織標本進行病理學檢查是確診的關鍵，而且需要排除繼發(fā)性淋巴瘤[1-3,5-8]。目前國外最大宗的報道為70例PPL[8]，國內最大宗的報道不足30例[9]，本研究總結單中心18年間病理診斷肺淋巴瘤患者142例，其中64例為病理確診的PPL，為目前國內最大宗的報道。

本組研究資料從1999年至今跨時18年，共有病理確診的肺淋巴瘤病例142例，其中有21例由于患者為門診患者，缺乏相關的全身檢查及隨診資料而無法確定原發(fā)性或繼發(fā)性；另有57例肺淋巴瘤根據臨床資料符合繼發(fā)性肺淋巴瘤，占到本組臨床資料完善病例的近一半，其中非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤分別占79%和21%，最多見的非霍奇金淋巴瘤病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤，占全部繼發(fā)性肺病例的22.8%，而霍奇金淋巴瘤是第二位常見的繼發(fā)性肺淋巴瘤類型；此外，邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細胞瘤、縱隔原發(fā)性大B細胞淋巴瘤、B小細胞淋巴瘤/白血病和結外NK/T細胞性淋巴瘤(鼻型)等類型的淋巴瘤均可累及肺。當然，由于很多臨床診斷明確的晚期累及多個臟器的淋巴瘤病例缺乏肺組織受累的病理資料，本組繼發(fā)性肺肺淋巴瘤資料僅能代表其中的一小部分病例。復習文獻，涉及繼發(fā)性肺淋巴瘤的研究報道的常見類型所占比例不一，其中最常見的類型是彌漫大B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(或邊緣區(qū)淋巴瘤)[10]，本組研究和文獻報道基本一致。

表1 142例肺淋巴瘤患者分型及分類情況

在排除了繼發(fā)性肺淋巴瘤之后，本組根據Cordier 等[8]的診斷標準確診原發(fā)性肺淋巴瘤病例54例。具體診斷標準如下: ①影像學上顯示肺、支氣管受累,但未見縱隔淋巴結腫大；②既往沒有胸外淋巴瘤診斷的病史；③無肺及支氣管外其他部位的淋巴瘤或淋巴細胞白血病的證據；④發(fā)病后 3 個月仍未出現(xiàn)胸外淋巴瘤的征象。文獻報道PPL病理類型以非霍奇金淋巴瘤多見，主要為B細胞性淋巴瘤，其中黏膜相關淋巴組織淋巴瘤占PPL的70%～90%，而彌漫大B細胞淋巴瘤為第二位常見的PPL病理類型，約占10%～20%[1-3, 5-8]。而T細胞性PPL，缺乏大宗病例的文獻報道，多數(shù)病例均以個案形式報道。在多個關于PPL的大宗文獻報道中，其所占比例甚小或無，有報道的T細胞性PPL主要為間變大細胞淋巴瘤、結外NK/ T細胞性淋巴瘤(鼻型)和外周T細胞淋巴瘤(非特殊)[7,11-13]。

本組研究64例PPL，大多數(shù)病例為B細胞性PPL，占到了82.8%；而T細胞性PPL占第二位，約為B細胞PPL的六分之一，而原發(fā)性肺霍奇金淋巴瘤最少見，僅占全部PPL的3.1%。在本組B細胞性PPL中，最多見的類型是黏膜相關淋巴組織淋巴瘤，占全部PPL病例的一半，略低于文獻報道。本組第二位常見的B細胞PPL是淋巴瘤樣肉芽腫病，占到了全部PPL病例的18.8%，而彌漫大B細胞淋巴淋巴瘤僅占第三位，占6.3%，血管內大B細胞淋巴瘤在本組研究中也占PPL的4.9%，和文獻報道不同。這可能歸因于以下幾方面：①一直以來對淋巴瘤樣肉芽腫病克隆增殖性的本質存有爭議，很多大宗PPL病例的研究中沒有將淋巴瘤樣肉芽腫病的病例列入其中, 因而缺乏相應的文獻數(shù)據。參照第四版淋巴造血系統(tǒng)疾病WHO叢書[4]，本組研究將其歸入B細胞淋巴瘤范疇；②雖然彌漫大B細胞性淋巴瘤在本組肺淋巴瘤病例中并不少見，但仔細核實臨床資料發(fā)現(xiàn)其中72%為繼發(fā)性肺淋巴瘤，僅有16.7%為原發(fā)性肺淋巴瘤，另有11.1%的病例不明確來源。另外，文獻報道部分原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤是由低級別淋巴瘤進展而來，而本組僅有1例黏膜相關淋巴組織淋巴瘤在確診8年后發(fā)展為彌漫大B細胞淋巴瘤；③血管內大B細胞性淋巴瘤雖然罕見，偶見個案報道，在很多大宗報道中均沒有這一類型的PPL病例，然而本組研究中有4例患者，而且其中3例均為了PPL，可見這一類型的PPL在本組研究中并不罕見。

本組T細胞性PPL的病理類型主要為外周T細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞性淋巴瘤(鼻型)和血管內T細胞淋巴瘤。其中最多見的類型為外周T細胞淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤，但病例數(shù)明顯少于B細胞性PPL。本組肺原發(fā)性霍奇金淋巴瘤僅有2例，更為罕見，在明確來源的14例肺霍奇金淋巴瘤中，71.4%為縱隔原發(fā)并累及肺組織的病例，僅有2例患者縱隔沒有占位而確診為PPL。當遇到肺霍奇金淋巴瘤時首先應考慮縱隔是否有占位性病變，原發(fā)于肺的霍奇金淋巴瘤病例明顯少于繼發(fā)于縱隔而累及肺的霍奇金淋巴瘤，因而診斷中應結合臨床表現(xiàn)綜合考慮。就肺霍奇金淋巴瘤的類型而言，主要為結節(jié)硬化型和混合細胞型兩種，均可原發(fā)于肺或原發(fā)于縱隔并累及肺，而其他類型的霍奇金淋巴瘤在肺淋巴瘤中不常見。

文獻報道PPL多發(fā)生于 60～70 歲的中老年人,男女比例報道不一[1-3,5,7-8,11]。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性,文獻報道高達一半的患者可以沒有癥狀，而有臨床癥狀的患者主要表現(xiàn)為肺部癥狀和全身非特異性癥狀，肺部癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸痛等,與原發(fā)于肺部的其他疾病,如肺炎、肺癌的臨床表現(xiàn)無明顯差異，而全身癥狀主要為發(fā)熱、乏力和體重減輕等[ 1-3,6-7]。本組PPL女性多于男性(男女比例1︰1.37)，平均年齡50.2歲，和文獻報道略有不同。本組研究中部分病例的臨床及影像學特征已分類進行了歸納，詳見參考文獻8和14-16，在此不再贅述。

肺淋巴瘤的確診有賴于病理學檢查。臨床上可通過氣管鏡行支氣管黏膜活檢、經皮肺穿刺、胸腔鏡活檢及外科手術等方式獲取組織標本,結合免疫組化以及基因重排可以明確診斷本病。本組研究有65例患者采取了胸腔鏡下肺活檢或開胸手術，65例均通過免疫組化染色和/或基因重排明確診斷并進一步病理分型進而指導下一步治療。本組研究另有77例患者僅通過穿刺活檢而確定淋巴瘤診斷，雖然也均進行了免疫組化染色，但仍有四分之一以上的穿刺活檢病例僅能歸入B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤等三大類中，而難于進一步分型，因而影響后續(xù)的治療。

總之，肺淋巴瘤中最常見類型依次為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞性淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病，其中黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和淋巴瘤樣肉芽腫病是主要的原發(fā)性肺淋巴瘤類型，原發(fā)性病例明顯多于繼發(fā)性病例；而彌漫大B細胞性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤是主要的繼發(fā)性肺淋巴瘤類型，繼發(fā)性病例明顯多于原發(fā)性病例。在原發(fā)性肺淋巴瘤中，80%以上為B細胞性淋巴瘤，而T細胞性淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤不足五分之一。手術切除或胸腔鏡下肺活檢的病例易于明確病理分型，而穿刺活檢病例中有小部分病例進一步分型困難。

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(本文編輯：張大春)

霍真，李霽，劉鴻瑞，等. 北京協(xié)和醫(yī)院對18年間病理診斷肺淋巴瘤患者的回顧分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 600-603.

Pulmonary lymphomas: A eighteen years span retrospective review in Peking Union Medical College Hospital

HuoZhen,LiJi,LiuHongrui,FengRuie.

DepartmentofPathology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollegeandChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China

FengRuie,Email：fengruie1@163.com

Objective To analyze the classification and clinical features of pulmonary lymphomas. Methods It was collected that all cases of pulmonary lymphomas diagnosed by surgical biopsy or resection at the Peking Union Medical College Hospital over a period of more than 18 years from 1st January 1999 to 2016, and analyzed pathologically by light microscopy, immunohistochemical staining and gene rearrangement. Results In this series, there were 142 cases of pulmonary lymphomas, and the mean age was 48 years with a male/female ratio of 1︰1.33. 123 cases (86.6%) were diagnosed as non Hodgkin′s lymphomas, 19 cases (13.4%) were diagnosed as Hodgkin′s lymphomas. 101 patients (69.2%) diagnosed as B cell lymphomas, of which 45.6% (46 cases) were mucosa associated lymphoid tissue lymphomas or marginal zone lymphomas, 18.8% (19 cases) were diffuse large B cell lymphomas, 11.9% (12 cases) were lymphomatoid granulomatosis. 22 cases were diagnosed as T cell lymphoma, 27.3% (6 cases) of which were peripheral T cell lymphomas, 13.6% (3 cases) were NK/T cell lymphomas, 9.1% (2 cases) were large cell lymphomas. To get the clinical data of 121 patients, 64 patients (52.9%) were primary pulmonary lymphomas with the mean age of 50 years, male to female ratio was 1︰1.37; 57 patients (47.1%) were secondary pulmonary lymphomas, male to female ratio was 1︰1.19, the mean age was 45 years. In primary pulmonary lymphomas, 96.9% were non Hodgkin′s lymphoma, and 3.1% were Hodgkin′s lymphoma. In secondary pulmonary lymphomas, 78.9% were non Hodgkin′s lymphoma, and 21.1% were Hodgkin′s lymphoma. Pathological classification were definite in 65 cases of resection cases, and 22 cases (28.6%) were difficult to further classify in 77 biopsy cases. Conclusions The most common type of pulmonary lymphomas were pulmonary mucosa associated lymphoid tissue lymphomas, Hodgkin lymphomas, diffuse large B cell lymphomas and lymphomatoid granulomatosis. The mucosa associated lymphoid tissue lymphomas and lymphomatoid granulomatosis are mainly primary pulmonary lymphomas, and diffuse large B cell lymphomas and Hodgkin lymphomas are the main types of secondary pulmonary lymphoma. The cases by open chest surgery or video assisted thoracoscopic lung biopsy are easy to classify pathologically, but there were a small part of cases with difficulty to further typing in biopsy cases.

Lung; Non Hodgkin′s lymphoma; Hodgkin′s lymphoma; Pathological diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.004

中國醫(yī)學科學院研究中心(病理)基金支持項目(2015PT320009)

100730 北京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院病理科

馮瑞娥，Email：fengruie1@163.com

R739. 8

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2016-10-25)