針刺內關穴對心肌缺血中樞神經調節作用的研究進展?

薛 艷，吳 松，李 佳，王 華

(湖北中醫藥大學針灸骨傷學院，針灸治未病湖北省協同創新中心,武漢 430061)

【綜述】

針刺內關穴對心肌缺血中樞神經調節作用的研究進展?

薛 艷，吳 松，李 佳△，王 華△△

(湖北中醫藥大學針灸骨傷學院，針灸治未病湖北省協同創新中心,武漢 430061)

大量的臨床實踐證實了“心胸內關謀”這一經典論述，研究內關穴治療心臟疾病的作用機制有利于揭示經穴臟腑相關特異性的機理。近年來，針刺內關穴抗心肌缺血作用機制的研究頗多，除了傳統的心電圖、病理學組織切片、B超外，還采用分子生物學技術、膜片鉗技術、腦功能成像以及PET成像等技術來探討針刺對腦的經典神經遞質、神經激素、神經元代謝等影響，從器官、系統到細胞、受體、細胞核、基因、蛋白質分子等不同的層次上，為針刺抗心肌缺血的中樞神經調節機制提供大量的實驗基礎，故針對近年來針刺內關穴抗心肌缺血的中樞神經調節作用研究進展加以討論。

內關；心肌缺血；中樞神經

心血管疾病作為威脅人類健康的主要疾病，其研究已經成為醫學界的首要任務。臨床研究發現，針刺具有改善心肌缺血作用，能有效調節冠心病患者心功能，促進缺血心肌損傷的恢復[1-2]。在針灸的現代研究中，有關經穴-內臟相關機制的研究一直是針灸領域的研究熱點[3]。眾所周知，對外周應激反應的調節中，神經-內分泌-免疫網絡參與并引起一系列變化，而中樞神經占主導地位，目前這方面關于針灸的神經機制研究居多。因此，筆者就近年來有關針刺抗心肌缺血中樞神經作用機制的研究進展報告如下。

1 針刺內關穴對延髓頭端腹外側區調節作用

研究表明，延髓頭端腹外側區(RVLM)是整合中樞交感活動和控制中樞交感傳出的最重要的部位[4]。RVLM區神經元發出下行纖維，抵達胸段脊髓灰質中間柱的交感節前神經元，從而發揮其調節心臟、血管和腎上腺髓質活動的作用。刺激RVLM區神經元可以加快心率，促進釋放腎上腺髓質兒茶酚胺神經遞質[5]。RVLM還含有多種神經遞質和受體，如乙酰膽堿、血管緊張素、谷氨酸等，這類受體可增強交感緊張性，而另一類受體阿片肽、5-羥色胺(5-HT)、γ氨基丁酸等則抑制交感緊張性[6]，這些遞質和受體的改變可能會導致心肌缺血的發病。課題組研究“雙固一通”針法在發揮心臟保護作用機制，實驗結果可見不同組織內阿片肽含量在急性心肌缺血模型的基礎上顯著升高，提示內阿片肽的釋放在電針效應的過程中發揮重要作用[7]。

2 針刺內關穴對下丘腦的調節作用

下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)是由下丘腦、垂體和腎上腺組成，涉及人體諸多生理作用和病理變化，如情感、代謝調節、應激反應、免疫調節等[8]，通過內臟神經系統和內分泌系統，調控包括心血管系統在內的機體多種功能。研究證明，急性心肌缺血狀態下HPA軸被激活，下丘腦興奮，通過分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)引起促腎上腺皮質激素(ACTH)增多，ACTH與鈣離子協同作用于腎上腺皮質，刺激皮質醇(CORT)分泌增多[9]。所以，在探討急性心肌缺血與HPA軸變化機制時，這一類激素CRH、CORT和ACTH可以作為客觀指標參考。另外，下丘腦室旁核(PVN)內包含一定量的5-HT受體，并與自主性中樞有聯系。5-HT能神經元引起與應激過程類似的反應，如交感腎上腺活動、代謝和激素反應等。因此，PVN內的單胺類神經遞質可能在針刺心經保護心肌損傷中具有重要作用。

湯圓圓等通過動物實驗得出，電針預刺激“內關”穴能降低ACTH及CORT的含量，調節急性心肌缺血引起的應激反應，并可能通過抑制下丘腦CRH的增高而降低血漿ACTH及CORT的含量，從而減輕急性心肌缺血誘發的機體應激反應，起到保護心肌的作用[10]。林亞平等早期實驗也發現，內關穴能減少心肌缺血再灌注損傷大鼠血液中血清缺血修飾白蛋白含量，降低下丘腦β3-腎上腺素受體(β3-ADR)陽性表達。結果提示，內關穴發揮的效應機制與神經傳導通路物質相關，能夠有效抑制心肌缺血再灌注傷害性神經信號的傳遞過程，從而抑制應激反應起到心肌保護作用[11]。中樞單胺類神經遞質去甲腎上腺素(NE)與心血管活動密切相關，NE作用于中樞α受體可引起心率減慢和血壓降低，興奮中樞β受體則效應相反，引起心率加快和血壓上升。有研究顯示，電針“神門”“內關”“太淵”穴治療心肌缺血的機制與PVN區神經遞質NE的釋放有關，NE可能是電針防治心肌缺血的中樞調控物質之一[12]。急性心肌缺血狀態下，下丘腦區β-內啡肽則表現為強分泌，而電針內關穴則下調PVN區β-內啡肽趨于正常水平，提示內關穴抗急性心肌缺血損傷的中樞機制中β-內啡肽發揮效應[13]。針對內關與心俞穴配伍是否具有協同效應，研究發現電針內關加心俞治療心肌缺血模型，動物脊髓背根神經細束電活動的頻率、波幅及多巴胺(DA)和NE能夠被有效調節，且二穴聯合應用的效果明顯優于單穴[14]。脊髓背根神經活動可能是針刺作用發揮的重要傳入途徑，下丘腦內單胺類神經遞質的變化亦可能是針刺發揮效應的中樞機制，但針刺信號的神經傳入與大腦調控的機制研究還有待于進一步的探索。

脊髓外側角P物質(SP)含量升高，可以促進交感神經元放電，進而降低迷走神經放電頻率，總的效應量促使心率加快，房室交界的傳導速度加快，心房肌和心室肌收縮能加強，從而治療心肌缺血；一氧化氮合酶(NOS)可以催化一氧化氮(NO)生成，NO以其高度的脂溶性透過細胞膜進入血腦屏障，因此可以直接作用于外周血管平滑肌而發揮舒血管效應，同樣達到改善心肌缺血狀態。通過電針急性心肌梗塞(AMI)模型大鼠內關穴實驗，有人研究發現針刺可以使自主神經放電頻率得到調整，如迷走神經放電頻率降低，交感神經放電頻率增高，SP、NOS陽性表達在PVN、延髓迷走神經復合區及脊髓(c8-T2)外側角等部位的表達均較高，推測內關穴可以促進自主神經中樞SP的合成與釋放以及NOS活性表達[15]。在高脂血癥大鼠AMI期，通過釋放5-HT可以調控中樞對外周交感神經的興奮作用，而電針“神門”穴或“內關”穴可以調節中樞分泌的5-HT進而防治AMI。實驗認為，心肌梗死后的高脂血癥大鼠下丘腦PVN區5-HT含量顯著降低，而血清中5-HT含量顯著增多，通過電針治療可以有效逆轉這種病理變化[15]。提示在高脂血癥模型大鼠AMI期，電針可以通過影響中樞分泌5-HT促進交感神經興奮，實現對AMI的治療作用。

筆者認為，急性心肌缺血可引起機體交感神經系統興奮，促進交感神經末梢釋放兒茶酸胺誘發神經內分泌免疫反應。機體在發生急性心肌缺血時，作為一種急性傷害性刺激除了直接對心肌造成損傷誘發心絞痛外，還可能引起機體應激反應，使全身交感腎上腺素能活性增強。通過神經機制引起某些神經遞質或炎性介質等化學活性物質合成、分泌或上調，導致和加重神經所支配組織發生反應，激活大腦內分泌免疫系統的“對話”，誘發機體的連鎖免疫反應，引起或加重機體的炎癥反應，進而引起全身病理生理發生變化。

3 針刺內關穴對孤束核的調節作用

孤束核(NTS)是內臟感覺核，是除盆腔臟器以外的內臟初級感覺傳入的低級中樞。大鼠快速性心律失常和緩慢性心律失常模型中孤束核c-fos陽性細胞表達數均較正常大鼠增高[16]，而電針內關穴可以減少c-fos陽性表達，提示電針內關穴可能有拮抗因心律失常帶來的傷害性傳入信息對于NTS內神經元激活的作用。由此推測，針刺內關的傳入信息，與快速性、緩慢性心律失常的傷害性刺激可能均在NTS內的神經元匯聚、整合，再經過下行傳導系統調控心臟機能狀態，即針刺內關可能通過“穴位針刺刺激-信號傳導-孤束核整合-高位中樞調控-下行投射系統-調節心率”這一途徑對心律失常進行雙向調節。最近的研究也表明[17]，針刺內關、間使穴位可以抑制苯基雙胍誘導的心動過緩以及迷走神經引起的NTS興奮作用，有效治療心肌缺血，而阻斷NTS區域的GABA受體后針刺對心臟功能的調節減弱，表明NTS可能參與針刺調節心臟活動。

4 討論

現代醫學認為，應激引起的自主神經功能紊亂是心肌缺血發病不可忽視的重要原因之一，腦內交感神經在調節心血管活動和控制血壓中發揮著重要作用[18]。腦內控制交感傳出的神經結構可分為交感興奮系統和交感抑制系統，正常情況下處于平衡狀態，維持心血管活動和血壓水平的穩定；而當各系統失衡如交感興奮系統活動過強，或交感抑制系統活動過弱，則交感傳出增強引起心率、血壓等變化，時間過長便可誘發心肌缺血和高血壓病。針灸治療心血管疾病的療效已被臨床和研究人員廣泛認可，其作用機制也從血管微循環、心血管活性肽、抗氧自由基以及中樞神經系統等方面取得了一系列成果[19]。針刺抗心肌缺血的機制與調控基因、細胞凋亡、心肌代謝水平、血小板活性功能以及中樞神經等有關，研究技術則涉及多方面，如基因芯片技術、代謝組學、蛋白質組學、高效液相色譜法、酶聯免疫法等，其研究思路主要是通過比較循經取穴與他經取穴或非經非穴來探索針刺抗心肌缺血的機制[20]。多年來針灸研究趨近于一個推論：即針灸通過神經-內分泌-免疫網絡發揮其調整內環境、抗御病邪的作用。然而人體是一個龐大而復雜的生命體系，神經纖維通過其網絡投射到機體各個器官，參與監測內外環境、控制內外分泌腺的分泌，從而對機體的功能和代謝進行整體協調。神經系統還通過其廣泛的外周神經突觸及其分泌的神經遞質和眾多的內分泌激素，甚至還有細胞因子共同調控免疫系統；而免疫系統通過免疫細胞產生的細胞因子和激素樣物質反饋作用于神經內分泌系統。基于這種網絡系統的復雜性，目前的經穴/經脈(內關)-內臟(心)相關研究工作仍相對較少，系統性和深度都還不夠。總之，針刺內關穴調節心肌缺血與下丘腦、中腦和髓質這一回路密切相關。內關穴改善急性心肌缺血針刺效應的作用途徑是經多級水平、多級結構、多個環路相互協調、共同整合來實現對神經內分泌系統的綜合調節。

我們通過總結以上文獻，推論中樞神經內分泌調節部分下丘腦是通過以下途徑調節心血管活動：一是通過交感神經并以低位腦干為中繼站影響心交感神經的活動；二是通過神經內分泌途徑影響其他神經遞質分泌調節心血管活動。電針神門穴、內關穴、太淵穴均可促進心肌缺血模型大鼠下丘腦室旁核區NE的釋放，經神經-內分泌網絡調節因心肌缺血造成的交感、迷走神經功能紊亂，從而改善心臟功能[21]。筆者認為，積極關注結合現代醫學的研究進展，拓展機理研究思路，深入研究不同腧穴配伍對冠心病治療的協同作用機理，加強不同針灸治療方法的治療效應研究，以便更充分地發揮中醫針灸優勢。

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Research Progress of Acupuncture on PC6 on Regulation of Central Mechanisms on Myocardial Ischemia

XUE Yan， WU Song, LI Jia△, WANG Hua△△
(Collegeofacupunctureandorthopedics,HubeiUniversityofChineseMedicine/HubeiProvincialCollaborativeInnovationCenterofPreventiveTreatmentbyAcupunctureandMoxibustion,Wuhan430061,China)

A large number of clinical practice confirmed the classical arguments that “for heart and chest, it is point Neiguan”. It is helpful to reveal the mechanism of the correlation between acupoints and internal organs while studying the curative effect of Neiguan on the treatment of heart disease. In recent years, many research of Neiguan against myocardial ischemia focused on the traditional electrocardiogram, pathology biopsy, B ultrasound, and also adopted the molecular biology technology, patch clamp technique, brain imaging and PET imaging technology to investigate acupuncture effect on the classic neurotransmitters of the brain, neural hormone, and neuron metabolism, etc. It has provided a wide range of experimental basis from the organs and systems, to cells, receptor, cell nucleus, gene, protein molecules, and so on into different level. This article in view of the acupuncture against myocardial ischemia on central nervous regulation in recent years.

Neiguan; Myocardial ischemia; Nerve centre

國家自然科學基金資助項目(81403460，81273865)；湖北省自然科學基金資助項目(2016CFB221)；湖北中醫藥大學校級課題(XJ2014KJ003)

薛 艷(1995-)，女，醫學本科，從事中西醫結合的臨床與研究。

△通訊作者：李 佳(1983-)，男，湖北人，講師，醫學博士，從事針灸效應的基礎研究，18802780001，E-mail：ljlijia@163.com

R246.1

A

1006-3250(2017)04-0592-03

2016-11-20

△△指導老師