治療1例甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥病例報道

雷川云* 樊 杰

（1 云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內分泌科，云南 曲靖 655000；2 云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心血管內科，云南 曲靖 655000）

治療1例甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥病例報道

雷川云1* 樊 杰2

（1 云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內分泌科，云南 曲靖 655000；2 云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心血管內科，云南 曲靖 655000）

通過1例甲巰咪唑致粒細胞缺乏癥病例分析，探討藥物致粒細胞嚴重缺乏患者升白細胞治療的用藥經驗。

甲巰咪唑； 粒細胞缺乏癥

甲巰咪唑片（商品名：賽治）是一種用于治療甲狀腺功能亢進癥的硫脲類口服藥物，療效確切，使用范圍廣。服用后可出現皮疹、惡心、嘔吐、上腹部不適、頭暈、頭痛、白/粒細胞減少、肝功能損傷等不良反應。其中，粒細胞缺乏最為嚴重，一旦并發(fā)感染可危及患者生命。我科診治1例甲巰咪唑超劑量治療甲亢導致粒細胞合并白細胞缺乏患者，報道如下。

1 病例資料

患者女性，63歲，因“心慌伴咽痛2個月，反復發(fā)熱5 d”于2016年5月28日16時4分擬診“甲亢并粒細胞缺乏癥”門診收入院?；颊?個月前無明顯誘因下出現心慌癥狀，無明顯怕熱、多汗、手抖、消瘦，伴咽痛，無咳嗽、咳痰，無胸悶、氣促、呼吸困難等不適，至當地縣醫(yī)院就診，完善甲功等相關檢查后，確診為“甲亢”，予以“甲巰咪唑片20 mg 1天3次口服”治療，服藥后未規(guī)律復查血常規(guī)、甲功及肝功能。2個月來心慌癥狀逐漸改善，但咽痛癥狀緩解不明顯，5 d前出現發(fā)熱，體溫最高“39.5 ℃”，至當地醫(yī)院予以輸液（具體不詳）治療后，體溫有所下降，無咳嗽、咳痰，無尿頻、尿急、尿痛，無肛周疼痛不適，無腹痛、腹瀉。今為進一步診治，收住我科。本次起病以來，精神欠佳，睡眠、飲食可，大小便正常，近期體質量無明顯變化。

患者既往體質一般，既往無白細胞減少病史。余無特殊。

體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏87次/分， 呼吸20次/分，血壓135/82 mm Hg，一般情況欠佳，神清，皮膚濕潤，甲狀腺Ⅰ°腫大，質韌，未觸及明顯結節(jié)，未聞及明顯血管雜音，咽發(fā)紅，雙側扁桃體未見明顯腫大、膿點，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率87次/分，律齊，心濁音界無擴大，腹軟，劍下輕壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陰性。雙手平伸細震顫不明顯，雙下肢無浮腫。病理征陰性。四肢肌力、肌張力正常。

入院輔助檢查：2016年5月28日，血常規(guī)：白細胞1.5×109/L、中性粒細胞0.1×109/L。喉鏡檢查提示：咽部黏膜彌漫性充血。

入院初步診斷：①原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥；②粒細胞缺乏癥。

實驗室檢查：甲功8項，三碘甲腺原氨酸1.49 nmol/L（正常參考值0.8～2.2 nmol/L），甲狀腺素78.88 nmol/L（正常參考值42～135 nmol/L），游離三碘甲狀腺原氨酸：4.01 pmol/L（正常參考值3.19～9.15 pmol/L），游離甲狀腺素：11.60 pmol/L（正常參考值9.11～25.47 pmol/L），促甲狀腺素0.019 mU/L（正常參考值0.3～5.6 mU/L），甲狀腺球蛋白2.54 μg/L、甲狀腺過氧化物酶抗體65.76 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體71.63 IU/mL。血生化、大便常規(guī)、尿常規(guī)、咽拭子培養(yǎng)等均無明顯異常。骨髓穿刺檢查提示：粒系細胞罕見。

診治過程：入院后立即停用甲巰咪唑片，5月28日白細胞1.5×109/L、中性粒細胞0.1×109/L，給與重組人粒細胞集落刺激因子150 μg皮下注射，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射，鯊肝醇片20 mg 1天3次、惠血升膠囊0.3 g 1天3次口服。5月29日白細胞1.0×109/L，中性粒細胞計數0.02×109/L，升白藥物治療不明顯，繼續(xù)使用上訴藥物治療。加用頭孢哌酮他唑巴坦鈉2.0 g 每12 h 靜脈注射、鹽酸莫西沙星注射液0.4 g每天1次 靜脈注射預防感染治療。5月30日白細胞0.74×109/L，中性粒細胞計數0.01×109/L，白細胞、中性粒細胞持續(xù)下降，治療效果差，將重組人粒細胞集落刺激因子改為150 μg 每12 h一次皮下注射，改甲潑尼龍為地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 靜脈注射，加用碳酸鋰緩釋片 0.3 g 一天3次口服。5月31日白細胞0.59×109/L，中性粒細胞計數0.01×109/L，改地塞米松磷酸鈉注射液10 mg 每天2次 靜脈注射，重組人粒細胞集落刺激因子、鯊肝醇片、惠血升膠囊、碳酸鋰緩釋片無調整。6月1日白細胞1.2×109/L，中性粒細胞計數0.00×109/L，改重組人粒細胞集落刺激因子 300 μg 持續(xù)微量泵靜脈泵入。6月2日白細胞1.0×109/L，中性粒細胞計數0.02×109/L，改用甲潑尼龍500 mg 1次 沖擊治療后停用上訴所有升白細胞藥物。6月4日患者出現發(fā)熱伴陣發(fā)性咳嗽，咳少量白痰，體溫最高39.2 ℃，考慮上呼吸道感染，改用亞胺培南倍他司汀注射液2.0 g 每6小時1次靜脈注射加強抗感染治療，6月5日白細胞3.4×109/L，中性粒細胞計數0.56×109/L，明顯上升，升白細胞治療效果顯著。6月6日體溫逐漸下降至正常，且復查白細胞5.8× 109/L，中性粒細胞計數1.23×109/L，恢復正常。6月12日患者體溫平穩(wěn)，白細胞、中性粒細胞恢復正常，病情好轉出院。

2 討 論

2.1 硫脲類藥物的不良反應：甲琉咪唑的不良反應是劑量依賴性的[1]，一般推薦最大劑量每天30～45 mg。粒細胞減少發(fā)生率0.1%～0.5%[2]，主要發(fā)生在開始治療后的2～3個月內[3]，故在用藥后2～3個月內每周需檢測血常規(guī)，但目前何時停用或減量抗甲狀腺藥物還存在不同標準。有學者[4]認為：外周血白細胞＜3.0×109/L或中性粒細胞＜1.5×109/L應考慮停藥；而《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥》[5]則建議：如外周白細胞＜4.0×109/L，但中性粒細胞＞1.5×109/L時，應減少ATD藥物劑量后加用升白細胞藥物，通常情況下無需完全停藥，當中性粒細胞＜1.5×109/L時立即停藥。本例患者入院血常規(guī)示：白細胞1.5×109/L、中性粒細胞0.1×109/L，所以需立即停用甲巰咪唑片。白/粒細胞減少或缺乏時，人體往往容易并發(fā)感染（多見于上呼吸道感染），也是其主要致死原因，部分即使在有效抗菌藥物使用下病死率也高達25%[6]。皮疹和中毒性肝病的發(fā)生率分別為2%～3%、0.1%～0.2%。極少部分患者可能會出現“抗甲狀腺藥物關節(jié)炎綜合征”[7]，此種情況下也需立即停藥。結合本例患者臨床資料及用藥情況，考慮粒細胞缺乏系超劑量口服甲巰咪唑片（每天60 mg）導致粒系白細胞嚴重缺乏。

2.2 用藥分析。甲巰咪唑引起粒細胞減少的機制有人認為是：免疫性藥物性粒細胞減少[3]。本例患者在服用MMI前白細胞、中性粒細胞數量均無明顯異常排外了甲亢性、血液性或免疫性粒細胞缺乏癥、藥物化療、放射性接觸及其他相關感染病史[8-9]。

2.2.1 升白細胞治療：重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）能促進骨髓粒細胞前體分化、增殖和釋放，增強成熟中性粒細胞的功能和外周血中性粒細胞的吞噬殺菌及趨化功能，也能升高外周白細胞，是治療粒細胞缺乏癥的主要措施[10]。碳酸鋰緩釋片是治療躁狂癥的一線用藥，其不良反應之一是引起白細胞升高，反向用于白細胞減少/缺乏癥，同鯊肝醇片、惠血升膠囊為升白細胞輔助用藥。本文患者在治療中G-CSF由皮下注射更換為靜脈泵入，劑量逐漸加大，給藥同時每日檢測白細胞和中性粒細胞變化。但本例患者在逐漸加量使用6 d后，白細胞和中性粒細胞無明顯升高。

2.2.2 糖皮質激素的應用：糖皮質激素可減輕免疫反應，減少白細胞抗體，阻斷機體自身免疫反應，達到減少粒細胞破壞、促進粒細胞生成的雙重作用，但糖皮質激素的使用目前尚有爭議，因為粒細胞缺乏患者常常并存嚴重細菌、真菌感染、二重感染，使用了糖皮質激素后有加重此類不良反應的風險[11]，而徐丹等[3,11]的統(tǒng)計表明：使用糖皮質激素后患者粒細胞恢復至正常時間及住院時間均有所縮短。本例報道中患者排外明確感染后使用了激素，并逐漸加量，在6月2日使用甲潑尼龍500 mg靜脈輸注沖擊1次。

2.2.3 抗感染治療：粒細胞缺乏并發(fā)的嚴重感染往往是該類患者最主要的死亡原因，粒細胞缺乏的程度、發(fā)生的時間都將影響感染程度及進展速度，故早期診斷、早期治療顯得尤為重要。一旦確診粒細胞缺乏合并感染，應經驗性使用能覆蓋革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的廣譜抗菌藥物，并盡快完善病原學檢查，根據藥敏試驗結果調整抗生素用藥。為減少耐藥菌株的出現，合并革蘭陰性需氧桿菌和厭氧菌感染的患者，推薦聯(lián)用β-內酰胺酶抑制劑[12]。若臨床癥狀仍未得到有效改善，可考慮加用抗真菌藥物治療[13]。本文中患者因粒細胞嚴重缺乏，入院后雖無發(fā)熱及感染征兆，為預防感染，5月29日開始使用了頭孢哌酮他唑巴坦鈉、鹽酸莫西沙星注射液。6月4日患者出現39.2 ℃高熱、陣發(fā)性咳嗽，改用泰能加強抗感染，體溫下降提示抗感染治療有效。

2.3 治療體會：建議在此類患者整個治療過程中，藥劑醫(yī)師盡可能參與，以指導用藥，協(xié)助治療。

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One Case Report of Methimazole induced Agranulocytosis

LEI Chuan-yun1, FAN Jie2
(1 Department of Endocrinology, The First People’s Hospital of Qujing, Qujing 655000, China; 2 Department of Cardiology, The First People’s Hospital of Qujing, Qujing 655000, China)

To explore the best treatment method in drug induced agranulocytosis through one medical case report.

Methimazole; Agranulocytosis

R557+<.3 文獻標識碼：B class="emphasis_bold">.3 文獻標識碼：B 文章編號：1671-8194（2017）20-0208-02.3 文獻標識碼：B

1671-8194（2017）20-0208-02

B 文章編號：1671-8194（2017）20-0208-02

*通訊作者:E-mail: lcy9876girl@126.com