戊型肝炎病毒傳播的研究進展

嚴延生，楊秀惠

福建省社會發展引導性(重點)項目資助(No.2017Y0011)

戊型肝炎病毒傳播的研究進展

嚴延生，楊秀惠

福建省社會發展引導性(重點)項目資助(No.2017Y0011)

戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus，HEV)是一種RNA病毒，主要分為4種基因型。HEV-1、HEV-2基因型主要經污染的水在人類循環傳播；HEV-3、HEV-4基因型是典型的人獸共患病病毒，它們主要感染豬、野豬和鹿，也感染兔、鼠、禽類、羊等其他動物，可經污染水、未煮熟肉類及內臟進入食物鏈而感染人。感染HEV后多表現為自限性疾病，但少數轉為慢性肝炎、肝硬化等肝病。HEV感染呈全球性分布，除30年前我國新疆由HEV-1引起的一起戊型肝炎疫情外，我國主要是由HEV-4引起的散發感染。隨著國家“一帶一路”戰略的不斷推進，從國外輸入毒力更強的HEV-1病毒株風險極高。我國已研制出預防HEV感染的疫苗HEV239，并于2011年批準該疫苗生產和使用，這將對我國控制戊型肝炎流行起重要作用。

戊型肝炎；戊型肝炎病毒；基因型；傳播

1 簡介

戊型肝炎是一種經腸道傳播、自限性的急性病毒性肝炎[1]。世界衛生組織(WHO)估計，全球每年有戊型肝炎病毒(HEV)感染者2 000萬例，300多萬人有癥狀，56 000人死于HEV相關癥狀[2]，因此該病已成為一種重要的公共衛生問題。該病在發展中國家多發，這與發展中國家的環境衛生較差、飲食衛生不潔、人們的衛生意識較低以及不發達的社會環境因素、水資源潰乏等有關。但在歐洲發達國家，自21世紀初，血清流行病學調查發現不同人群中曾有HEV感染流行[3]。在我國，HEV感染多以典型的人獸共患病方式出現，在動物或家畜中廣泛存在，引起少數集中感染暴發事件發生，但更多的是以散發方式出現；在歐美一些發達國家，主要表現為HEV-3的散發感染；在另外一些國家，如在印度、南美和非洲，戊型肝炎主要表現為經水傳播的疾病，傳播模式的不同，所引發疾病的范圍及嚴重程度也不同。在大多數情況下，戊型肝炎只是表現為輕微的發熱癥狀或者更多的是隱性感染，少數嚴重的病例才表現為暴發性肝炎、黃疸、嚴重肝損傷直至肝衰竭死亡發生[4-5]。

2 HEV

HEV是一種單股、正鏈RNA病毒，呈二十面體對稱的球狀體，無包膜，表面尖峰和凹陷[6]。免疫電鏡顯示其病毒顆粒直徑為27～32 nm。其分類于戊肝病毒科，下分正肝病毒屬(Orthohepevirus)及魚肝病毒屬(piscihepevirus)兩屬，正肝病毒屬有4個種，A種(包括所有哺乳動物分離株，如人、豬、野豬、鹿、貓鼬、兔和駱駝)；B種(所有3個禽分離株，如禽HEV-1、禽HEV-2、禽HEV-3)；C種(大鼠、大袋鼠、亞洲麝香和雪貂的分離株)和D種(蝙蝠分離株)。Piscihepevirus屬只有單一的喉鱒魚種。多數HEV株系從感染哺乳動物分離獲得，HEV主要有HEV1～4共4種基因型，但只有一個HEV血清型，相對來說，就容易研制疫苗和利用疫苗進行預防控制本病。基因型HEV-1和HEV-2僅感染人類，而基因型HEV-3和HEV-4可感染家豬、野豬、鹿、貓鼬、兔等動物，由感染動物再把病毒傳給人類[7-8]。

2.1 HEV-1和HEV-2病毒 HEV-1和HEV-2型病毒只感染人類，沒有發現其有任何人獸共患的起源[9]，其流行方式主要由水源污染及直接接觸傳播等感染人類，因此認為這兩型病毒感染后產生不少的隱性感染者，通過隱性感染者在人群中循環蔓延流行。HEV-1和HEV-2是戊肝的主要發病型，而大多數疫情更主要由HEV-1流行傳播引起。按照Rein等[10]評估測算，受HEV-1和HEV-2型感染威脅的人口約占世界人口的2/3，每年可能有2 000萬感染者，340萬例有臨床癥狀，造成70 000人死亡，3 000例死胎。高流行國家在全球分布廣泛，在南亞，包括印度、巴基斯坦、尼泊爾、不丹、斯里蘭卡、尼泊爾、孟加拉等國；在東南亞，包括印度尼西亞、柬埔寨、泰國、越南、老撾、緬甸等國；在中亞，包括塔吉克斯坦、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦等國；在非洲(北、東、西部)，如蘇丹、阿爾及利亞、突尼斯、摩洛哥、烏干達、肯尼亞、布隆迪、尼日利亞、科特迪瓦、利比里亞、馬里等國[11]；在拉丁美洲，包括烏拉圭、委內瑞拉、古巴、墨西哥等國[12]。在這些國家中由戊型肝炎引發的急性肝炎約占由其他感染引發的急性肝炎的一半。最常見的是青壯年，孕婦發病率和嚴重程度高，圍產兒死亡率也高[13]。HEV重復感染致使肝硬化患者發生，導致肝功能失代償和高死亡率出現[14-15]。

我國新疆于1986年9月-1988年4月在南疆的和田、喀什和克孜勒蘇3地州發生了一起歷史上最大的戊型肝炎暴發流行，報告病例數為119 280例，感染率為2.96%，病死703人，病死率為0.59%；91.75%病例為維族人，當地水資源缺乏，多數感染者有喝生水習慣，暴雨將糞便沖到澇壩里，以至喝生水造成感染；接著集市貿易、家庭照顧病人的直接接觸傳播等感染發生，使疫情遷延不斷。此后的病原鑒定為類似緬甸株，最后確定為HEV-1流行[16-17]。

戊肝也在中東的許多國家流行，如土耳其、沙特阿拉伯、也門、利比亞、阿曼、巴林、伊朗、科威特和阿聯酋等國；HEV-1感染在埃及也常見，但其流行特點類似于甲型肝炎病毒(HAV)[18]；成年人大都有HEV IgG抗體，而HEV感染在孕婦中發病率和嚴重程度不高，常表現為無癥狀或輕微的感染。

2.2 HEV-3和HEV-4病毒 HEV-3和HEV-4主要表現為在居住地的散發感染，具有明顯的人獸共患病特征[19-20]。歐洲報道主要發生HEV-3散發感染，且患者多為老年人[3]。這樣年齡組別的的患者所產生的肝臟疾病重，往往具有較高的肝功能指標異常或肝并發癥(15%)和急性肝衰竭(8%～11%)；HEV-3感染在器官移植患者、HIV感染和化療引起的肝損傷患者中較多見，一般呈慢性病毒血癥。

HEV-3感染呈全球分布。除了工業化國家外，在拉丁美洲的一些發展中國家也廣泛存在HEV-3的感染，如阿根廷、巴西、玻利維亞、古巴、委內瑞拉、墨西哥、烏拉圭、智利、哥斯達黎加等國；除日本外，東南亞國家也有不少報道，如印度尼西亞、柬埔寨、泰國、越南、老撾和緬甸等國。

HEV-4感染絕大多數表現為自限性疾病，較少發展到慢性肝炎。除孕婦外，一般HEV-4感染多為隱性或輕癥特點，但在慢性酗酒者與酒精性慢性肝病中多會發生HEV-4重復感染，可能導致肝功失代償，造成肝臟的進一步損傷。我國主要以HEV-4感染為主[21]。

3 傳播方式

主要通過糞口途徑傳播，現發現有下述3類。

3.1 經水傳播 在發展中國家暴發戊肝流行大多數系由水污染引起。水污染引起常見為流行曲線的高度壓縮，持續時間一般6～8周；一般情況下，水污染的嚴重程度以大腸桿菌檢出數來評價[22]。HEV感染可以發生于飲用污染的生水，在污染HEV的河水里洗滌、洗澡也有感染發生的情況；污水處理職業在未有良好衛生習慣的人群中也可能發生感染[23]。冬季較之其他季節水源一般呈下降趨勢，大多稱為枯水期，此時HEV感染流行也會增加，主要原因在于水源下降后，污染濃度和概率也隨著增加。如果污染嚴重，地下水和農作物都可能成為污染源。隨意露天排便很容易污染地下水、作物、水塘和小型水庫等水源。在印度，露天排便很隨意，高達3億人有這種不良衛生習慣，這導致飲用水污染擴散，常造成戊型肝炎暴發流行[4]。

3.2 經由水和食品交叉污染傳播 如上述，戊肝暴發流行大部分由糞便污染水源引起的，人與人之間的接觸傳播也經常發生在不良衛生習慣的人群中；在水源缺乏的國家和地區，不良的洗手方式常和飲食交叉引起戊肝流行。2007年10月-2008年6月在烏干達北部地區發生了一起典型的水和食品交叉污染傳播的暴發戊型肝炎疫情[24-25]。暴發戊肝流行的起因是一次葬禮，葬禮畢，送葬人等在一個普通家庭的水盆中洗手吃飯，眾人洗手期間沒有換水，這就成為這次戊型肝炎暴發的主要原因。此次疫情造成10 196例黃疸病例，160人死亡；而且有25%的病例是在疾病發生8周后才發現。因此，在水資源貧乏國家中，戊肝的流行可經由水和食品交叉污染傳播，這也可以說是另一種形式的人人接觸傳播，應引起人們的重視，要認識手衛生的重要性，這對于控制傳染病通過水和食品交叉污染引起的流行特別重要。

3.3 經感染HEV-3和HEV-4動物的傳播 戊型肝炎是一種人畜共患病，畜養的豬，野豬和梅花鹿能保存HEV-3和HEV-4病毒[26]。病毒感染人類通過3種方式：即經食物傳播，食用未煮熟的動物肉類或內臟感染；直接接觸受感染的動物；接觸環境中受感染動物的排泄物感染。經食源性傳播HEV-3和HEV-4有不少報道，另外野豬、梅花鹿、家豬可發生混合感染。禽類肝臟在歐洲的一些國家被視為美食，如法國和英國人喜食鵝肝；食用半熟的肉或肝常發生暴發感染事件[27]。職業暴露也有報道，沖洗豬場糞便和污水在一些國家也是HEV感染的職業傳染病[28-29]。豬糞可以作為肥料，用其澆灌草莓及制作色拉的蔬菜，這種方式也可造成HEV的感染[30]。養豬場的污水也能污染沿海水域和海鮮，特別是貝類的蓄積可造成人類食用后感染[31]。

Rasche等[32]2016年研究了來自蘇丹、索馬里、埃及、肯尼亞、巴基斯坦和阿拉伯聯合酋長國2 438份單峰駱駝的標本，其中45.7%(96/210)血清樣本HEV IgG陽性，并從血清樣品中檢出0.5%(12/2 171)的HEV RNA，糞便中HEV RNA的檢出率為1.9%(5/267)。

戊肝流行方式的報道還有經輸血、垂直傳播和醫院內傳播3種，經此途徑感染戊肝病毒案例不多，在此不一一贅述。

4 疫苗預防接種

目前，全球只有一種戊型肝炎疫苗被研制成功，國家批準可生產和使用，這就是我國國家食品藥品監督管理局于2011年12月批準在國內使用的原核表達重組蛋白HEV 239苗(Recombinant hepatitis E vaccine HEV 239)，商品名為Hecolin○R[33-35]。該HEV疫苗源病毒基因型為HEV-1，在pORF2區中氨基酸序列位于368～606 區，由239個氨基酸組成一個穩定的假顆粒病毒，該區段包含了T=1 VLP具有很強優勢的P1和P2表位，這些表位可以阻斷天然抗體對HEV的中和結合作用；HEV 239蛋白晶狀體在P2區有3個HEV 8C11單抗的結合位點，8C11單抗被證明對HEV具有很強的中和結合活性。保護力試驗用24只恒河猴采用5、10或20 μg 2劑次免疫4周后分別用104或107HEV-1或HEV-4病毒直接攻擊，該試驗很成功，所有攻擊猴均未發病，并在7周后按WHO標準用ELISA檢測的抗體可達1 384 IU。該疫苗采用0、1、6個月初免-加強的免疫程序，每劑次蛋白量為30 μg并輔以氫氧化鋁佐劑，三期臨床試驗采用隨機、雙盲和對照方式進行，參與人數達112 604人，年齡16～65歲(平均44.1歲)，接種后發生的少量副反應均為局部性質(注射處紅腫和發癢)，占13.5%；而安慰人群組占7.1%，表明局部反應有統計學差異(P<0.0001)；但系統性(全身性)副反應與對照組比較沒有統計學意義(20.3% vs 19.8%)，幾乎無嚴重副作用發生。隨訪19個月證明該疫苗具有很強的免疫原性。鑒于該苗需要拓展對特殊人群的臨床試驗研究，全球疫苗安全咨詢委員會(GACVS)[36]建議開展市場后臨床4期研究，即拓展對特殊人群的臨床試驗研究，對<16歲少年兒童、>65歲老齡人、免疫功能低下或肝病患者、孕婦群體的安全性研究，進一步評估該苗的安全性，使其他國家能批準準入。

另一個進入臨床Ⅱ期試驗的候選疫苗是rHEV VLP[37]。它由意大利GlaxoSmithKine公司研制，該候選疫苗同樣采用HEV-1 pORF2保護性很強的衣殼蛋白區，用桿狀病毒-昆蟲細胞系統表達ORF2 aa 112-607重組蛋白，亦采用隨機、雙盲和對照方式在尼伯爾進行約2 000人、年齡在18～62歲(平均25.2歲)的Ⅱ期臨床試驗，其安全性及保護力基本與Hecolin○R苗相似；另外至少還有11種已經過非人靈長類試驗證明安全有效的不同類別的重組蛋白，但這些候選疫苗均未進入臨床試驗[38-39]。

5 總結與進展

戊型肝炎在我國除上世紀80年代在新疆曾有過HEV-1型引發的大規模暴發流行外，近30年一般呈散發流行態勢，而主要病原體為HEV-4，傳播途徑也主要為食用未煮熟的肉制品、內臟或密切接觸感染的動物及其排泄物等引起。雖然該病為自限性疾病，但因我國人口眾多，沿海地區密度大，家畜養殖或野生動物轉化畜養已很普遍，造成感染HEV-4后未經治療而轉化為慢性肝炎的患者數多。因此，我們不能不重視戊肝的防控，教育大眾群體養成良好的衛生習慣和控制經水和食物傳播是我國控制戊肝流行的關鍵措施。

其次，戊肝在全球的傳播流行很普遍。雖然用各類病毒株進行遺傳進化的分類比較亂，各說其詞，但感染人的主要分離株只是HEV1-4基因型，也好在HEV只有一個血清型，這就有利于疫苗發揮預防控制作用。

“一帶一路”是我國的國家戰略。我國調配技術人員等援助有關國家或執行項目的活動今后會不斷增多，人員的雙向流動勢必趨于頻繁，這對我國傳染病控制來說是一種新的挑戰。對大規模外派人員或對所在國高危人群而言，都要發揮我國現有疫苗的預防控制作用。我國現擁有自有知識產權的Hecolin○R疫苗，當然該疫苗仍需要按WHO要求進行改進，使其能被其他國家批準使用，這樣才能緩解戊肝流行對我國的潛在威脅，同時這也是我國控制戊肝流行危害的關鍵措施之一。

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AdvancesinthestudyofhepatitisEvirustransmission

Yan Yan-sheng，Yang Xiu-hui

(FujianProvincialCenterofDiseasePreventionandControl,Fuzhou350001,China)

Hepatitis E virus is an RNA virus, which is classified into 4 genotypes. HEV-1 and HEV-2 genotypes are transmitted by the contaminated water in human infections. HEV-3 and HEV-4 genotypes are typical zoonosis viruses, which mainly infect pig, wild boar and deer,and also could infect rabbit, rat, sheep, poultry and other animals.In addition,HEV-1 and HEV-2 oceasionally infect human beings via foodborne transmission by the contaminated water, undercooked meat and viscera. HEV Infection is a self limiting disease, but a few of the infections turn into chronic hepatitis, cirrhosis and other liver diseases. HEV infection is globally prevelent.In China,the majority of infections HEV-4 caused sporadic cases except an HEV-1 outbreak in Xinjiang 30 years ago. The continuous development of the "One Belt and Road" initiative may increase the risk of introducing more virulent HEV-1 viruses from overseas countries.China has developed a vaccine( HEV239) to prevent the infection of hepatitis E virus,Which will play an important role in the control of HEV epidemic in China.

Hepatitis E virus；Genotypes；Transmission

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.08.001

福建省疾病預防控制中心，福州 350001

Supported by the Guiding Project for Fujian Social Development(No.2017Y0011)

R373.2

：A

：1002-2694(2017)08-0669-05

2017-03-07編輯：梁小潔