其他常用分子靶向治療藥物

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

其他常用分子靶向治療藥物

何英

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

文章介紹其他常用分子靶向治療藥物。

靶向藥物；分子；伊馬替尼；曲妥珠單抗；尼妥珠單抗；重組人血管內皮抑制素

1 伊馬替尼

伊馬替尼是瑞士諾華公司研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑，2001年5月在美國批準上市，適應證為慢性粒細胞白血病。2002年又批準適應證為胃腸道間質瘤。

1.1 化學名稱 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-｛4-甲基-3-[4-3-吡啶基-2-（嘧啶基）]氨基]-苯基｝苯甲酰胺甲磺酸鹽。

1.2 作用機制 伊馬替尼在體內外均可強烈抑制abl酪氨酸激酶的活性，特意性抑制v-abl的表達和bcr-abl細胞的增殖。所以伊馬替尼在體外不是廣譜的抗腫瘤藥物，而是選擇性地抑制bcr-abl陽性克隆的特異酪氨酸激酶抑制劑。此外，伊馬替尼還是PDGFR、干細胞因子(SCF)受體c-Kit的強抑制劑，能抑制PDGF和SCF介導的生化反應。

1.3 推薦用量 對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/d；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400 mg/d，均為1次/d，口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。

1.4 不良反應 伊馬替尼的耐受良好。大多數患者的不良反應為輕度，包括消化道反應，可以進餐和飲一大杯水以減輕反應。最常見到不良反應是下肢水腫、皮疹和消化不良。3～4度不良反應≤1%。

2 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是第一個被FDA批準用于治療實體瘤的單抗，生產公司為上海羅氏制藥，目前主要用于有Her-2高表達的晚期乳腺癌。

2.1 作用機制 曲妥珠單抗是一個95%來自人和5%來自鼠的IgG型單克隆抗體，輕鏈可變區由鼠源部分組成，可以識別p185糖蛋白；而重鏈固定區和大部分輕鏈區均是人源化部分。曲妥珠單抗進入人體后能選擇性地和p185糖蛋白結合。人源化的抗HER2抗體是由懸養于無菌培養基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞CHO)產生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。

HER2原癌基因或C-erbB2編碼是一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185 kD，其結構上與表皮生長因子受體相關。在原發性乳腺癌患者中觀察到有25%～30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導致HER2受體活化。

研究表明，HER2過度表達的腫瘤患者較無過度表達的無病生存期短。HER2的過度表達可通過以下方法診斷：腫瘤組織塊以免疫組化為基礎的評價法，組織或血漿樣品的酶聯免疫吸附法（ELISA）或熒光原位雜交法(FISH)。

曲妥珠單抗是抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應(ADCC)的潛在介質。在體外研究中，曲妥珠單抗介導的ADCC被證明在HER2過度表達的癌細胞中比HER2非過度表達的癌細胞中更優先產生。

2.2 推薦用量 作為單一藥物或與其他化療藥合用時建議按下列初次負荷量和維持量給藥。初次負荷劑量 ：建議為4 mg/kg，90 min內靜脈滴注。應觀察患者是否出現發熱、寒戰或其他滴注相關癥狀。停止滴注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續滴注。維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可于30 min內輸完，切勿靜脈推注。

2.3 不良反應 本品為單抗靶向藥物，較細胞毒化療藥物不良反應輕，無明顯胃腸道及骨髓毒性，但可出現過敏反應、心臟毒性。

3 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗作為我國第一個表皮生長因子受體為靶點的人源化單克隆抗體于2008年上市。適應證為與放療聯合治療EGFR表達陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

3.1 作用機制 EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170 KD，其胞內區具有特殊的酪氨酸激酶活性。體內和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結合，并對EGFR過度表達的腫瘤具有抗血管生成、抗細胞增殖和促凋亡作用。

3.2 推薦用量 100 mg尼妥珠單抗注射液稀釋到250 mL生理鹽水中靜脈滴注，給藥過程應持續≥60 min。在給藥過程中及給藥結束后1 h內，需密切監測患者的狀況。首次給藥應在放射治療的第1天，并在放射治療開始前完成。之后每周給藥1次，共8周，患者同時接受標準的放射治療。

3.3 不良反應 主要表現為輕度發熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹。

4 重組人血管內皮抑制素

重組人血管內皮抑制素是我國研發的具有知識產權的抗腫瘤血管靶向藥物。現該藥聯合化療已經成為我國晚期NSCLC一線治療的標準方案。

4.1 作用機制 重組人血管內皮抑制素為血管抑制類生物制品，其作用機理是通過抑制血管內皮細胞的遷移，達到抑制腫瘤新血管的生成，阻斷腫瘤的營養供給，達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的。體外實驗結果顯示，該藥對人微血管內皮細胞株HHEC的遷移、Tube形成有抑制作用，并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成，這提示本品具有一定的體外抗血管生成作用。此外，其對人肺腺癌細胞SPC-A4有一定的生長抑制作用。體內實驗結果顯示，本品對鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)、人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑制作用。

4.2 推薦劑量 本品為靜脈給藥，應用時將本品加入到500 mL生理鹽水中，勻速靜脈滴注，滴注時間3～4 h。與NP化療方案聯合給藥時，本品在治療周期的第1～14天，給藥1次/d，每次7.5 mg/m2，連續給藥14 d，休息1周，再繼續下個周期的治療。通常可進行2～4個周期的治療。臨床推薦在患者能耐受的情況下可適當延長本品的使用時間。

4.3 不良反應 常見的藥物不良反應主要有心臟不良反應，少見的藥物不良反應主要有消化系統反應、皮膚過敏反應。

分子靶向治療藥物的研發與應用，已對原有的腫瘤治療學觀念與模式產生巨大影響。盡管其已取得了一定的療效，仍有很多問題有待解決，例如療效的預測問題，若能預見性地使用于可能有效的患者，則可避免不必要的經費投入；怎樣與傳統治療方法配合以達到提高療效的目的；分子靶向藥物的耐藥性問題等。相信隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，藥物作用機制將會進一步闡明，藥物應用的個體化將會成為可能，更多的腫瘤患者將會從中受益。

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1672-7185(2017)04-0018-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.007

2017-01-19)