肺癌常用分子靶向治療藥物

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤三科，沈陽(yáng)110032)

肺癌常用分子靶向治療藥物

何英

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院腫瘤三科，沈陽(yáng)110032)

文章介紹肺癌常用分子靶向治療藥物。

靶向藥物；分子；肺癌；吉非替尼；厄羅替尼；埃克替尼

自從2004年發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變是驅(qū)動(dòng)基因以來(lái)，EGFR通路的研究已成為肺癌精準(zhǔn)治療的典范。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，它們通過(guò)內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)通路，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，并促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)。經(jīng)過(guò)規(guī)范治療，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中位生存時(shí)間有望達(dá)到3.3～4.0年，可喜的是約50%的中國(guó)肺腺癌患者存在EGFR突變。19外顯子缺失和21外顯子L858R點(diǎn)突變是兩個(gè)最常見(jiàn)的EGFR突變亞型，占所有突變的90%，稱為敏感突變。現(xiàn)今，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKI)已經(jīng)從一代(吉非替尼、厄羅替尼和埃克替尼)、二代(阿法替尼、達(dá)克替尼)發(fā)展到第三代(奧西替尼)。九項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證明，在EGFR敏感突變?nèi)巳褐校珽GFR TKI一線治療的療效明顯優(yōu)于化療。

1 吉非替尼

吉非替尼(商品名：易瑞沙)是由阿斯利康公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，它是第一個(gè)用于實(shí)體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制類抗癌藥物。1994年被發(fā)現(xiàn)，2005年正式批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌。

1.1 化學(xué)名稱 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

1.2 作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞。抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。抑制腫瘤血管生成。2015年7月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼用于EGFR基因突變(外顯子19缺失或外顯子21L858R替代基因突變)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者一線治療。 NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類型。約10%的NSCLC會(huì)出現(xiàn)EGFR基因突變。吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑，阻斷受體磷酸化后的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制細(xì)胞增殖。由于比較吉非替尼和安慰劑的ISEL研究顯示陰性結(jié)果，F(xiàn)DA限制吉非替尼使用，但是來(lái)自美國(guó)及亞洲的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于EGFR突變的患者，吉非替尼能夠帶來(lái)獲益。根據(jù)IPASS試驗(yàn)結(jié)果，在EGFR突變?nèi)巳褐幸痪€使用吉非替尼對(duì)比TC方案化療具有更高的客觀有效率(71.2% vs 47.3%)、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、更高的生活質(zhì)量。

1.3 臨床研究 吉非替尼最早在日本進(jìn)行了Ⅰ期研究，主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、皮膚反應(yīng)等。2002年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)上報(bào)道了兩項(xiàng)針對(duì)含鉑類或紫衫類化療失敗的晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究，其中日本IDEAL1結(jié)果顯示，在103例患者中PR 19例(18.4%)、SD 37例(35.9%)、PD 42例(40.8%)、不明5例(4.9%)，癥狀改善40.3%。IDEAL2項(xiàng)目在216例患者進(jìn)行隨機(jī)研究，結(jié)果表明口服吉非替尼250 mg或500 mg/d，腫瘤達(dá)到PR者11.8%，43%的患者癥狀好轉(zhuǎn)。因此，2003年FDA批準(zhǔn)吉非替尼作為治療晚期NSCLC的二、三線藥物。

Lynch和Paez等發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療有效的患者中大多數(shù)存在EGFR基因突變，且以腺癌突變居多，19、21外顯子突變占大部分。大約85%有基因突變的患者可從治療中獲益。Meyerson等還檢測(cè)到不同種族的人群，EGFR的基因突變率不同，中國(guó)人的突變率約為16.1%～26%。早期的臨床研究表明，接受吉非替尼治療的東方人、女性、非吸煙者和腺癌患者獲益最大，有效率明顯高于西方、男性、吸煙者和非腺癌患者。對(duì)134例晚期NSCLC患者進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)的多西紫杉醇或吉非替尼的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng)，但吉非替尼耐受性更好。

IPASS研究是一項(xiàng)比較吉非替尼和含鉑雙藥方案在肺腺癌中療效的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究關(guān)于分子標(biāo)志物的回顧性結(jié)果顯示，在EGFR突變陽(yáng)性的肺癌患者中，接受吉非替尼治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.5個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組的6.3個(gè)月；而在EGFR野生型患者中，吉非替尼明顯差于化療，此研究首次證明EGFR突變狀態(tài)是肺癌患者對(duì)吉非替尼療效的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。隨后，多項(xiàng)大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，如Fisrt-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE、EURTAC相繼證實(shí)，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKI療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線治療的中位PFS可達(dá)9～13個(gè)月，客觀緩解率為60%～85%，且不良反應(yīng)及生活質(zhì)量要顯著優(yōu)于化療。因此，一代EGFR-TKI已成為伴EGFR基因敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

1.4 推薦劑量 250 mg(1片)，1次/d，空腹或與食物同服。

1.5 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率＞20%，一般見(jiàn)于服藥后1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí))。因ADRs停止治療的患者僅有1%。

2 厄羅替尼

厄羅替尼是由瑞士羅氏制藥廠所研制開發(fā)的，選擇性作用于表皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2007年在我國(guó)上市。同樣為EGFR-TKI，適用于轉(zhuǎn)移性NSCLC以及無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療。

2.1 化學(xué)名稱 N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。

2.2 作用機(jī)制 厄洛替尼能抑制與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。

2.3 臨床研究 同樣作為一代EGFR小分子抑制劑，吉非替尼、厄羅替尼到底誰(shuí)優(yōu)誰(shuí)劣？在2015年的世界肺癌大會(huì)上，CTONG9001研究結(jié)果顯示，吉非替尼和厄羅替尼在客觀緩解率(ORR)、PFS、總生存期(OS)方面療效相當(dāng)，中位PFS分別為10.4個(gè)月與12.4個(gè)月。WJOG5108L是一項(xiàng)對(duì)比吉非替尼和厄羅替尼治療晚期肺腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示，在EGFR基因突變陽(yáng)性、EGFR基因突變野生型以及EGFR基因狀態(tài)未知的三種亞群中，吉非替尼和厄羅替尼在PFS上療效均相當(dāng)，兩者無(wú)明差異。

2.4 推薦劑量 厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150 mg/d，至少在進(jìn)食前1 h或進(jìn)食后2 h服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。

2.5 不良反應(yīng) 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹(75%)和腹瀉(54%)。多為1度或2度，無(wú)需中斷用藥即可處理。厄洛替尼治療的患者3～4度的皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9%和6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗(yàn)的比例均為1%。

3 埃克替尼

埃克替尼一直被視為“國(guó)產(chǎn)易瑞沙”，是以表皮生長(zhǎng)因子受體激酶為靶標(biāo)的新一代靶向抗癌藥，由浙江貝達(dá)藥業(yè)自主原創(chuàng)，經(jīng)歷10年時(shí)間研制而成，2011年上市。

3.1 化學(xué)名稱 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并（6,7-b）-12-冠-4鹽酸鹽。

3.2 作用機(jī)制 埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI。在對(duì)85種激酶的篩查中，埃克替尼可強(qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶均無(wú)明顯的抑制作用。

3.3 臨床研究 2010年9月17日，在2010年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(CSCO)年會(huì)上報(bào)告了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。全國(guó)有27家知名腫瘤醫(yī)院參與研究，采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，以吉非替尼作為對(duì)照藥，“頭對(duì)頭”地研究觀察化療失敗晚期肺癌患者的療效和安全性。研究共計(jì)劃入組400例，最終入組399例，其中研究組200例、對(duì)照組199例。研究表明，鹽酸埃克替尼在療效方面不遜于吉非替尼。ICOGEN研究是在經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中開展的吉非替尼對(duì)比埃克替尼的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同樣該研究結(jié)果提示兩種藥物有著相似的ORR、PFS以及OS，安全性方面也與吉非替尼相當(dāng)。埃克替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率為60.5%，吉非替尼為70.4%，兩組皮疹發(fā)生率分別為40.0%和49.2%；腹瀉發(fā)生率分別是18.5%和27.6%。初步研究提示，埃克替尼的療效、毒性與吉非替尼相似，且毒性方面可能更優(yōu)，但給藥方面則需每日多次口服。

3.4 推薦劑量 125 mg/次，3次/d。

總而言之，一代EGFR-TKI治療初期的EGFR基因突變陽(yáng)性患者，ORR及PFS均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。而關(guān)于一代EGFR-TKI的研究均提示，三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發(fā)生率較低。

R734

A

1672-7185(2017)04-0014-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.005

2017-01-19)