幽門螺桿菌感染與多樣性臨床結局關系的研究

王競秋 張 群 韓 儉

（1 蘭州大學基礎醫學院免疫學研究所，甘肅 蘭州 730000；2 蘭州石化總醫院，甘肅 蘭州 730060；3 蘭州大學基礎醫學院病原生物學研究所，甘肅 蘭州 730000）

幽門螺桿菌（Hp）感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌的發生相關[1]。全球50%以上的人群存在Hp感染，但大多數感染者并不出現或僅出現較輕的臨床癥狀，僅20%左右的感染者會發展為消化性潰瘍，極少數感染者最終發展為胃癌等嚴重疾病[2]。Hp感染后的多樣性臨床結局提示其具有復雜的致病機制，Hp菌株的定植黏附及毒力因子、宿主的易感性與反應性以及社會環境因素均與其相關[3]。

1 Hp的致病因子與多樣性臨床結局

1.1 Hp的定植：Hp進入胃后通過產生的尿素酶突破胃酸殺菌作用定植于胃黏膜表面，將尿素水解為氨，中和胃酸。尿素酶刺激機體進行免疫應答，激活補體、產生細胞因子損傷胃黏膜，并且有可能在修復損傷的過程中引發細胞惡變。王競秋等研究[4]表明胃癌患者血清中UreB抗體陽性率增高，提示其與胃癌的發病有密切關系。

1.2 Hp的毒力因子：根據近年分子流行病學研究推測，Hp基因多態性有可能導致Hp感染后產生不同的臨床結局，vacA基因和cagA基因及其編碼的蛋白質均參與其中。

1.2.1 vacA基因與VacA蛋白：vacA基因編碼VacA蛋白，該基因結構中有前導信號序列區（s區）和中間區（m區）。不同菌株中的vacA基因，其等位基因的不同組合產毒能力不同，s1-m1型菌株產生高水平毒素，s1-m2型菌株產生低至中等水平毒素。VacA通過直接破壞和免疫損傷機制造成胃黏膜的損傷并延緩胃上皮的修復。研究顯示，VacA蛋白在胃癌及癌前病變的患者中有63.6%和68.6%檢測率[5]，并且其血清抗體與消化性潰瘍的發生高度一致，說明VacA蛋白在胃潰瘍及癌變方面發揮了重要作用。

1.2.2 cagA基因與CagA蛋白：cagA基因編碼CagA蛋白，具有顯著的多態性，對Hp感染臨床結局的影響尤為顯著。CagA能誘導宿主胃黏膜局部產生多種細胞因子，其中IL-8趨化中性粒細胞，使其浸潤于胃黏膜中并產生大量氧自由基，損傷上皮細胞，與較重的上胃腸道疾病密切相關。有研究[6]表明CagA菌株與消化性潰瘍和胃腺癌關系非常密切。

1.3 Hp黏附因子：Ilver[7]等從Hp菌株中分離出黏附因子BabA，其相應的受體為胃上皮細胞表面的Leb血型抗原。德國的一項研究表明，含有babA基因的Hp菌株與十二指腸潰瘍和胃腺癌的發生顯著相關[8]。

Mahdavi等發現了Hp的SabA黏附因子[9]。人和恒河猴胃黏膜上皮在感染Hp后產生sialyl-lewis x抗原有可能是SabA的受體。通過對人體標本檢測和恒河猴的動物實驗，發現該黏附因子與Hp持續感染并引發慢性炎癥關系密切。邵力[10]等的研究發現sabA基因在日本人群中陽性率高達91.3%。國內目前關于sabA基因研究報道較少。

2 宿主的易感性與多樣性臨床結局

2.1 HLA基因多態性：胃腸病學家根據Hp感染具有家庭集聚的特點以及Hp感染后不同的臨床結局推測宿主的免疫遺傳因素在Hp感染及疾病發展過程中可能起重要的作用。日本Azuma[11]等發現，HLADQA1*0102在Hp陽性的萎縮性胃炎和胃腺癌中顯著降低，提示其可抵御Hp感染；李昭輝等[12]認為山東臨朐胃癌高發區的Hp感染與HLA-I類等位基因多態性相關；臺灣胃癌患者中的一項研究發現，HLADQB1*0602可能是胃癌的易感基因[13]。

2.2 細胞因子編碼基因多態性及其他：細胞因子編碼基因多態性與Hp感染和相關疾病均有關系。IL-1基因多態性影響IL-1β水平，在十二指腸潰瘍、胃癌的發生中有重要作用；TNF-A、IL-10基因多態性與胃癌發生相關；IL-8基因與炎癥相關，可造成Hp的持續感染，與潰瘍、萎縮性胃炎和胃癌相關。

TLR4基因多態性是嚴重萎縮性胃炎和癌前病變的遺傳易感因素之一；TLR2的單核苷酸多態性可以改變很多感染性疾病和炎性反應的易感性；CD14的基因多態性有可能是Hp感染的易感因素并且對臨床結局的轉歸有一定影響。

3 展 望

Hp感染后的多樣性臨床結局提示其具有復雜的致病機制。通過對致病因子及其基因多態性與疾病關系、宿主基因多態性及其基因突變等在Hp感染的結局中作用的更深入研究，將為揭示Hp相關疾病的發病機制、提高Hp根除療效提供理論依據。

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