瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

何東明 （綜述） 陸永光*（審校）

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 欽州 535000）

瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

何東明 （綜述） 陸永光*（審校）

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 欽州 535000）

高血壓；香草酸亞型1；瞬時(shí)受體電位

高血壓是一種由遺傳、環(huán)境交互作用引起的復(fù)雜疾病，可導(dǎo)致心臟和心血管系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)改變。中國(guó)是世界上高血壓最為高發(fā)的國(guó)家之一，《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》顯示：2012年全國(guó)18歲及以上成人平均高血壓發(fā)病率為25.2%，且發(fā)病率隨年齡增高升高，60歲及以上高至58.9%[1]。《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》指出：2010年，全國(guó)預(yù)計(jì)有2.7億高血壓患者，全國(guó)因高血壓死亡共計(jì)204.30萬(wàn)例，占全部死亡的24.60%；2013年，高血壓直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占全國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用6.61%[2]。高血壓已成為威脅我國(guó)居民健康的重要因素，給我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloidtype 1，TRPV1）是近年來(lái)頗受關(guān)注的一種相對(duì)非選擇性的陽(yáng)離子通道，可被辣椒素（capsaicin，CAP）、大蒜素及氧化應(yīng)激產(chǎn)物等激活，釋放多種神經(jīng)活性肽，介導(dǎo)細(xì)胞外陽(yáng)離子內(nèi)流，從而參與心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)、抗炎、痛覺整合、抗腫瘤等作用。TRPV1通過調(diào)節(jié)外周血管舒縮、腎的水鈉代謝、調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)、維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，參與了高血壓的調(diào)控。現(xiàn)就TRPV1與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高血壓發(fā)病機(jī)制及影響因素

目前研究表明，高血壓的發(fā)病機(jī)制主要有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）失衡、交感神經(jīng)活性亢進(jìn)、水鈉潴留、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等[3]。高血壓危險(xiǎn)因素包括環(huán)境類和遺傳類。環(huán)境因素主要包括高鈉低鉀膳食、超重和肥胖、過量飲酒、精神緊張、高血壓家族史、缺乏體力活動(dòng)、年齡、三酰甘油和總膽固醇偏高、高密度脂蛋白膽固醇偏低等。高血壓可由單一基因或多個(gè)遺傳基因變異共同決定，目前研究證實(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的腎素基因、血管緊張素Ⅱ受體基因、血管緊張素原基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、醛固酮合酶基因及內(nèi)皮相關(guān)因子中的一氧化氮合酶基因、內(nèi)皮素-1基因、前列環(huán)素合成酶基因等多個(gè)基因與高血壓發(fā)病相關(guān)[4-5]。

2 TRPV1分布及作用

TRPV1是瞬時(shí)受體電位V亞家族（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族中的成員，在TRPV亞家族中，TRPV 1～4為非選擇陽(yáng)離子通道，對(duì)于Ca2+有中等程度的通透性，與溫度感受密切相關(guān)，稱為熱敏感性通道。TRPV 5～6受細(xì)胞內(nèi)高鈣的調(diào)節(jié)，為高Ca2+選擇性通道，參與腎和胃腸道鈣的重吸收過程[6]。TRPV1廣泛分布于全身各個(gè)系統(tǒng)，但主要分布于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的初級(jí)神經(jīng)元，在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周神經(jīng)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞中分布也較豐富[7]。

TRPV1具有Ca2+、Mg2+通和H+透性，可介導(dǎo)陽(yáng)離子順著其電化學(xué)梯度進(jìn)行跨膜流動(dòng)，從而使細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子濃度升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜去極化[8]。除介導(dǎo)陽(yáng)進(jìn)入細(xì)胞外，TRPV1還可為Ca2+從細(xì)胞器中釋放出來(lái)提供通道[9]。TRPV1可被辣椒素、大蒜素及氧化應(yīng)激產(chǎn)物等、熱等刺激因素激活，釋放多種神經(jīng)活性肽，進(jìn)而參與抗炎、心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)胃腸功能、痛覺整合、抗腫瘤等過程[10]。

3 TRPV1影響高血壓發(fā)病機(jī)制

TRPV1可通過調(diào)節(jié)外周血管舒縮、水鈉代謝、維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用參與高血壓的調(diào)控。

3.1 調(diào)節(jié)外周血管舒縮。TRPV1受各種刺激因素刺激后，釋放以降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）為主的多種神經(jīng)活性肽，CGRP與P物質(zhì)共同存在于支配心血管系統(tǒng)的神經(jīng)纖維中，是降鈣素基因表達(dá)的血管活性物質(zhì)，具有舒縮心血管功能。CGRP與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），進(jìn)而引起環(huán)磷酸腺苷（cAMP）升高及前列環(huán)素（PGI2）釋放增加，產(chǎn)生血管舒張作用[11]。TRPVl激活后，還可導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，改善動(dòng)脈舒張功能，降低動(dòng)脈壓[12]。

3.2 調(diào)節(jié)水鈉代謝。水鈉潴留為高血壓重要發(fā)病機(jī)制之一，在高血壓的發(fā)生及維持中發(fā)揮重要作用[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，TRPV1可能通過介導(dǎo)內(nèi)皮素1（ET-1）依賴的利尿排鈉作用及腎盂傳入神經(jīng)活動(dòng)，參與腎調(diào)節(jié)水鈉代謝[13]。TRPV1也可能激活磷脂酶C/蛋白激酶C（PIPLC/PKC）信號(hào)通路而影響上皮鈉通道（ENaC）活性，通過抑制小鼠腎皮質(zhì)集合管αENaC及賴氨酸缺陷型蛋白激酶1/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶1（WNK1/SGK1）通路的活性及表達(dá)來(lái)減少尿鈉重吸收，從而促進(jìn)尿鈉排泄[14]。Wang 等給予新生Wistar大鼠注射辣椒素（TRPV1阻滯劑，3 mg/kg）后，并予高鹽喂食，3周后小鼠血漿內(nèi)源性香草酸濃度升高[16]，TRPV1通道被激活，抑制血壓升高。當(dāng)TRPV1功能退化，小鼠尿鈉濃度可隨之增加，表明TRPV1可能通過參與調(diào)節(jié)腎臟水鈉代謝而穩(wěn)定血壓[17]。

3.3 維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)維持血壓具有重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后將釋放凝血酶、三磷酸腺苷及5-羥色胺等舒血管物質(zhì)釋放異常，導(dǎo)致血管張力調(diào)節(jié)紊亂、內(nèi)皮依賴性舒張功能下降、收縮功能增強(qiáng)，血管壁結(jié)構(gòu)改變，引起血壓升高[15]。激活的TRPVl可活化蛋白激酶A（PKA），促進(jìn)解耦聯(lián)蛋白2（UCP2）的表達(dá)，應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善內(nèi)皮功能紊亂[16]。

3.4 調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)。腎臟通過分泌血管活性物質(zhì)和調(diào)節(jié)水鈉代謝來(lái)調(diào)控血壓，但長(zhǎng)期高血壓會(huì)對(duì)損害腎臟功能。除了通過調(diào)節(jié)腎水鈉代謝調(diào)控血壓外，TRPV1還對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)證明，給Dahl鹽敏感小鼠高鹽飲食3周后，TRPVl功能在高鹽負(fù)荷情況下受到損害，同時(shí)腎排泄功能和腎小球?yàn)V過率亦明顯受損，表明TRPV1具有調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)、保護(hù)腎功能作用[20]。

雖然多數(shù)研究認(rèn)為TRPVl激活將產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)血壓作用，但也有研究表明，TRPVl激活可能會(huì)促進(jìn)肥厚性纖維蛋白表達(dá)，導(dǎo)致心肌纖維化[17]。目前，TRPV1在高血壓調(diào)控中的作用多為動(dòng)物模型研究結(jié)果，其在人體中作用機(jī)制研究比較缺乏。有研究認(rèn)為，約30%的高血壓發(fā)病與基因多態(tài)性相關(guān)[3,5]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TRPV1基因多態(tài)性與多種疾病密切相關(guān)[18]，但尚無(wú)與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的報(bào)道。綜上所述，TRPV1作為一種廣泛分布于全身各個(gè)系統(tǒng)的非選擇性陽(yáng)離子通道，其調(diào)節(jié)血壓作用已被越來(lái)越多的研究所證實(shí)。深入研究TRPV1對(duì)血壓調(diào)控作用機(jī)制，積極探索其在人體中對(duì)高血壓影響，分析TRPV1基因多態(tài)性與高血壓關(guān)聯(lián)，可能為高血壓防治提供新的思路。

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R544.1

A

1671-8194（2017）19-0046-03

欽州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃課題（201322035）

*通訊作者：E-mail:lyg696@hotmail.com