兒童皮膚病學發展現狀與未來

姚志榮

200092上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科

·專論·

兒童皮膚病學發展現狀與未來

姚志榮

200092上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科

兒童皮膚病學既是皮膚病學的一部分，又是一個相對完整獨立的體系。兒童皮膚病有其獨特性，主要表現在兒童的皮膚組織結構、生理代謝、疾病譜及其對局部和系統用藥的代謝特點均與成人有較大的差異。但兒童皮膚病又是我們人類皮膚某一個階段的異常，有些表現持續至成年以后，有些甚至在成年階段進一步演化，因此我們又需要用整體的觀念去看待兒童皮膚病的發生、發展和演化，而不能將兩個階段完全割裂開來。現代醫學技術特別是分子生物學與免疫學的發展，帶來了皮膚病學多方面認識的革命，毫無疑問，也影響了兒童皮膚病學的發展，尤其體現在遺傳性皮膚病、變態反應性皮膚病、感染性皮膚病、腫瘤性皮膚病、激光醫學與美容等多個方面。本文主要從這些方面進行回顧和展望。

一、遺傳性皮膚病

在過去10年中，遺傳性皮膚病在基因診斷、致病基因探索、產前基因診斷方面取得重要進展，基因治療也進展迅速。

1.基因診斷：對于單基因遺傳性皮膚病，基因診斷已是公認的診斷金標準。隨著新一代測序技術尤其是外顯子組測序、全基因組測序技術的出現，單基因病致病基因的探索與鑒定取得了驚人的進展：大部分常見的單基因遺傳性皮膚病的致病基因已被發現，罕見的單基因遺傳性皮膚病致病基因的發現也較以往難度明顯下降。近年來，國內新發現的重要單基因皮膚病致病基因包括致遺傳性大皰性表皮松解癥的KLHL24基因（編碼泛素連接酶底物受體）突變［1］、致PLACK 綜合征（泛發性皮膚剝脫、白甲、肢端點狀角化、唇炎及指節墊）的CAST基因突變［2］、致家族性反向性痤瘡的NCSTEN基因（編碼γ-分泌酶不同亞單位）突變［3］以及Olmsted綜合征的致病基因TRPV3［4］和泛發性屈側網狀色素沉著癥的致病基因POFUT1［5］等。

在技術層面，隨著生物芯片及高通量測序技術的推廣，基因診斷已可常規應用于臨床，這對臨床表型復雜、異質性強的疾病如遺傳性大皰性表皮松解癥、先天性魚鱗病等的精準診斷具有得天獨厚的優勢。在此基礎上，先天性魚鱗病也不再單純基于臨床表型分類，而是結合不同的致病基因，分為非綜合征型魚鱗病（尋常型魚鱗病、X連鎖隱性遺傳魚鱗病、常染色體隱性遺傳魚鱗病、角蛋白相關魚鱗病等）和綜合征型魚鱗病［6］。與此同時，在基因型-表型互相印證的過程中，臨床上遺傳異質性的種種現象得到解釋，如棘狀禿發性毛發角化病（KSFD）和毛囊魚鱗病-禿發-畏光綜合征（IFAP）其實都是由MBTPS2基因突變導致［7?8］；同樣是角蛋白5基因，可以導致屈側網狀色素沉著癥［9］、Galli?Galli綜合征［10］以及單純型遺傳性大皰性表皮松解癥［11］。

外顯子組測序、全基因組測序技術的發展不但在單基因病領域貢獻突出，對推動多基因病的認識也發揮了重要作用。膿皰性銀屑病作為尋常性銀屑病的異型，以往對它的發病機制并不清楚。2011年以來，利用全外顯子測序發現在亞洲、歐洲、非洲多個種族的30%以上的膿皰性銀屑病尤其是兒童期發病的膿皰性銀屑病家系中，疾病呈與IL36RN基因相關的單基因遺傳模式［12］。又如2017年，利用二代測序在4個特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）家系中發現8個重癥AD患者攜帶CARD11基因雜合突變，并證實突變與疾病的發生相關，也就是說，部分重癥AD的發生遵循單基因遺傳病的模式［13］。可見，單基因遺傳模式可存在于部分多基因病患者中，借此可將復雜的多基因遺傳病從發病機制上進行區分，為探索不同的診治方案打下基礎。可以預見，未來基因診斷的重點將逐漸由單基因病向多基因病轉移，多基因病中的遺傳因素如嵌合、寡基因遺傳、雙等位基因、多等位基因等有望一一得到闡釋。

2.產前基因診斷：基因診斷是產前基因診斷的基礎，產前基因診斷主要針對單基因病開展。檢測手段可分為胎兒皮膚活檢及病理、胎兒DNA檢測兩種方式。隨著分子生物技術的發展，基于DNA分析的產前基因診斷早已取代前一種方式，而后者根據胎兒組織獲取方式不同分為絨毛膜取樣、羊膜腔穿刺、無創性產前檢測、植入前遺傳檢測。隨著試管嬰兒、生物芯片技術、高通量測序的興起，近10年胚胎植入前遺傳學診斷和遺傳學篩查成為最快的發展部分，已可用基于單核苷酸多態性（SNP）分型的基因芯片、基于aCGH的染色體芯片技術或靶向測序對植入前胚胎進行基因檢測鑒定［14］。

3.基因治療：在世界范圍內，遺傳性皮膚病的基因治療近年發展迅速，涉及的病種包括厚甲癥、羊毛狀發、遺傳性大皰性表皮松解癥等。其中，在人體實施開展的病種主要是遺傳性大皰性表皮松解癥。2006年，Mavilio等［15］從層粘連蛋白5?β3（LAM5?β3）缺陷的交界型遺傳性大皰性表皮松解癥（JEB）成人患者分離出表皮干細胞，將表達正常LAM5?β3 cDNA（編碼LAM5?β3）的反轉錄病毒載體轉染入干細胞，培養得到含正常基因的表皮移植物，經外科手術將9片移植物移植到患者的大腿區域；觀察1年后發現，體外基因治療JEB能實現功能性校正。2014年，歐洲和美國實驗人員再次用同樣方式治療1例隱性遺傳營養不良型表皮松解癥（RDEB）患者，將表達全長Ⅶ型膠原基因的cDNA通過逆轉錄病毒載體導入表皮干細胞，再將培養的6片5 cm×7 cm大小的表皮移植到患處，1個月后移植組織存活并修復皮膚，局部Ⅶ型膠原表達升高［16］。同樣在2014年，Cogan等［17］針對無義突變導致的隱性遺傳大皰性表皮松解癥開展治療，即將氨基糖苷類抗生素與RDEB患者的角質形成細胞和成纖維細胞在體外共同培養，發現氨基糖甙類抗生素可劑量依賴性抑制終止密碼子效應，使成纖維細胞合成和分泌功能性Ⅶ型膠原，從而逆轉RDEB患者的細胞表型，并且在體外證實，這些蛋白可組裝于真表皮交界處起作用，這為氨基糖苷類抗生素用于治療終止密碼子突變導致的遺傳性皮膚病奠定基礎［17］。在這里，氨基糖苷類抗生素其實是一種促通讀藥物，即利用藥物提高核糖體對mRNA信息誤讀，將終止密碼子當成有義密碼子，使肽鏈延長。然而氨基糖苷類藥物的毒性限制了其在臨床上的廣泛應用，最新研究表明氨氯地平可在體外細胞水平抑制無義突變所致的Ⅶ型膠原基因編碼的mRNA降解，延長COL7A1轉錄本長度，有望成為治療Ⅶ型膠原基因無義突變所致RDEB的一類新促通讀藥物［18］。

二、變態反應性皮膚病

兒童過敏性皮膚病中，AD患病率逐年升高，對兒童身心健康影響很大，在此詳細闡述其最新進展。

1.發病率：2013年，我院皮膚科聯合全國十余家單位共同開展了中國十二城市1～7歲兒童AD流行病學調查，所有入組對象都由統一培訓的皮膚科臨床醫生現場詢問病史、體格檢查后給予診斷，結果顯示，在所有入組的13 998名兒童中，12.94%的兒童患有AD，其中輕癥AD占74.6%［19］。

2.發病機制：已發現的AD易感基因，從功能上分為兩大類：①參與天然免疫及適應性免疫的基因；②編碼調節角質形成細胞終末分化的蛋白基因，影響皮膚屏障功能。天然免疫系統中發現的編碼基因包括NOD1、NOD2、TLR2、CD14、DEFB1，它們在防御感染方面作用重要；適應性免疫系統中相關基因包括Th2細胞因子及一系列趨化因子、白細胞介素4（IL4）、IL4RA、IL13、胸腺基質淋巴生成素（TSLP）、趨化因子受體5（CCR5）以及CARD11基因。CARD11參與構成影響免疫細胞表面受體與NF?κB結合的重要聯系蛋白，它的雜合突變與“特應性體質”相關，并提示重癥AD可能是一種單基因突變所致的免疫異常性疾病［13］。與皮膚屏障功能相關的基因包括中間絲聚合蛋白（filaggrin，FLG）基因、兜甲蛋白（LOR）基因、外皮蛋白（IVL）基因、絲氨酸蛋白酶抑制劑基因SPINK5等［20］。在這些基因中，最受關注的當屬FLG基因，該基因是半顯性遺傳的尋常型魚鱗病的致病基因，也被發現是AD最強的遺傳易感基因，FLG基因突變攜帶率在全世界不同種族人群為10%～50%，在中國北方與南方人群中分別為26.0%和31.4%，其中3321delA和K4671X是中國南北方漢族人群共有的高頻突變［21?23］。不過，大部分AD患者并不攜帶FLG基因突變，60%攜帶FLG突變的患者并沒有AD，所以FLG基因突變并不是AD發生的充分或必要條件［24］。

早期研究發現AD患者急性期皮損和外周血中Th2型細胞因子顯著增多，而Th1型細胞及其分泌的細胞因子則減少，因此認為AD是由Th1/Th2免疫失衡引起。但近年研究發現Th1型細胞因子也與AD的發病密切相關，如AD皮損中IFN?γ表達就與皮損嚴重程度相關［25］。另外IFN?γ可下調長鏈神經酰胺的合成酶類，損害皮膚屏障的滲透功能［26］。隨著對Th17型細胞功能被進一步認知，發現Th17細胞可誘導炎癥因子IL?17、轉化生長因子（TGF）?β、IL?6表達，促進Th2型記憶細胞擴增和極化。另一方面，IL?17可誘導角質形成細胞高表達抗菌肽，但AD急性期高表達的IL?4和IL?13會抑制這一作用［27］，因此AD患者皮膚上常出現金黃色葡萄球菌的定植。Th22型細胞可高表達CCL17，后者結合Th2細胞表達的CCR4，從而招募Th2型細胞至皮損處。另有體外實驗證實IL?22可下調角質形成細胞中FLG、兜甲蛋白等的表達水平。因此AD患者免疫微環境中以Th2/Th22細胞為主的亞群優勢是AD發病的關鍵［28?29］。近年來發現，存在于人肺、外周血、消化道、皮膚、鼻腔鼻竇的2組固有淋巴樣細胞能產生大量Th2型炎癥因子，參與AD發生，還能表達CD154，刺激B淋巴細胞產生IgE［30?31］。另外，調節性T細胞（Treg）可抑制CD4+效應性T細胞活化和增殖，在調節過敏性應答和自身免疫性應答中起重要作用，可能成為研究AD發病機制的重點。但不同實驗發現在AD皮損中Treg可表達增高、正常表達或不表達［32?33］。TSLP是與皮膚和呼吸道過敏性疾病密切相關的重要促炎因子，具有多種效應細胞，如嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞等。TSLP與IL?25、IL?33均可促進Th2型細胞因子產生，且新近研究發現TSLP對Th2型記憶細胞的生成和維持起到重要作用。TSLP還可依賴STAT?3途徑下調角質形成細胞中FLG的表達［34］。

皮膚菌群生態失調是AD的一個重要特征。目前，不僅發現金黃色葡萄球菌的定植十分常見并與疾病的嚴重程度相關，還發現在皮損部位菌群多樣性下降，表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌相對豐富而丙酸桿菌較少；此外，皮損部位馬拉色菌減少，而非馬拉色菌的真菌定植多樣性增加［35］。

皮膚屏障功能缺陷是近年來認識的AD發病的重要因素。受損的皮膚屏障功能與異常免疫所致的皮膚炎癥反應間存在相互作用。皮膚屏障不穩定是刺激角質形成細胞活化的內源性因素，后者可釋放趨化因子吸引T細胞、天然免疫的細胞因子、促Th2型炎癥反應的細胞因子以及朗格漢斯細胞誘導皮膚炎癥反應；而皮膚屏障受損及異常的免疫環境共同促進過敏原入侵皮膚，產生致敏反應。相反，皮膚免疫異常所致的炎癥反應又對皮膚屏障有破壞作用，兩者交互作用共同推進AD的進程。

3.診斷：有經驗的臨床醫生做出的臨床診斷是AD診斷的金標準。為了保證臨床診斷的同一性，可由一組有經驗的臨床醫生對某個病例做出診斷［36］。在中國，大部分皮膚科醫生對于AD認識不足，導致診斷率嚴重偏低。許多輕癥或是皮損不典型的AD患者，不能符合任何國際上經典的診斷標準，需要臨床醫師結合病史、細微體征作出正確診斷，而不是簡單套用國際診斷標準。中國醫生在疾病的認識與診斷上，與國際觀點仍存在距離，需要更多的臨床數據、更深入的交流，達成一致［37］。

4.治療：根據疾病嚴重程度的不同，AD遵循階梯式的治療原則。以外用潤膚劑、回避誘因和健康教育為基礎，急性發作期外用糖皮質激素仍然是一線治療，對于緩解期的維持治療以及特殊部位（薄嫩、皺褶部位），鈣調磷酸酶抑制劑是一個重要的替代選擇。對于外用治療不能控制的患者，要注意查找誘因，此外，可選擇系統使用環孢素及其他免疫抑制劑，或選擇性聯合光療、過敏原特異性免疫治療及生物制劑［24，38］。最新的研究證據表明：①過敏原特異性免疫治療對AD有益［39?40］；②合理間斷使用糖皮質激素對人體風險低，如一項為期5年的觀察將弱效、中效糖皮質激素間斷外用于3～12月齡嬰兒不會引起皮膚萎縮［41］；③沒有任何直接臨床證據表明使用鈣調磷酸酶抑制劑會引起淋巴瘤或非黑素瘤類皮膚癌，但為避免可能誘發的皮膚癌，不能同時聯合光療［21］；④針對AD發病機制中的不同靶點，開發了小分子化合物及生物制劑作為靶向治療藥物，可針對皮膚屏障、炎癥復合物、瘙癢復合物及特異免疫學靶點［38，41］。其中，非類固醇藥物磷酸二酯酶4 抑制劑crisaborole已被證實局部外用具有明確療效和較好的安全性［42］，而Dupilumad作為IL?4受體拮抗劑抑制Th2型炎癥反應相關的IL?4、IL?13介導的炎癥反應，有望成為系統抗炎治療新的突破［43?44］；⑤利多卡因靜脈封閉治療AD的機制之一是通過Smad3/TGF?β信號通路上調AD患者及小鼠模型皮損中Treg細胞比例、在體外促進Treg細胞分化，從而達到抑制炎癥的作用［45］。

5.預防：檢測新生兒皮膚經皮水分丟失、皮膚表面金黃色葡萄球菌分布密度可以預測未來AD的發病概率［46］。關于AD的預防，最新研究表明：①新生兒早期全身外用潤膚劑可降低易感嬰兒的患病率［47?48］；②低水平維生素D3與AD發生率高相關，適當補充可改善癥狀，水平過高會增加疾病風險［49?50］；③益生菌對于AD的預防效果存在爭議［51?52］。

三、感染性皮膚病

感染性皮膚病是病因相對明確、治療方法較為可靠的一類疾病。但是，這類皮膚病的病原體仍在發生變化，隨之疾病的臨床表型、診斷甚至治療也會改變，并且病毒感染又能導致變態反應性皮膚病、腫瘤性疾病的發生。

1.特殊腸道病毒型別感染導致變異的手足口病：疾病監控及快速的病毒分子鑒定手段，可以將手足口病致病株鑒定到種及血清型水平。病毒分型技術與臨床特征分析相結合的分析手段，為進一步研究病毒類型與流行病學和臨床表型相關性提供了條件。研究結果顯示，腸道病毒EV71型導致的重癥病例數明顯高于其它病毒型別［53］。而近年來，分離率明顯上升的柯薩奇病毒A6型導致的皮膚感染往往分布廣泛，除手、足、口等典型部位外，還可累及面頸、四肢和軀干等少見部位。另外，我們在研究中發現，從2012年末起，上海地區柯薩奇A6病毒相關手足口病暴發流行株中存在一類型間重組的柯薩奇A6病毒毒株，占流行株的21.9%（64/292）。分子分析顯示，該重組病毒的非結構基因2C區域來源于柯薩奇A4病毒。臨床分析顯示，重組柯薩奇A6病毒較非重組柯薩奇A6病毒更易導致泛發的皮疹［54］。

2.皮膚細菌感染耐藥性問題的顯現：細菌性皮膚病常見的病原菌是金黃色葡萄球菌和鏈球菌，銅綠假單胞菌感染的發生率有增加的趨勢。幾乎所有金黃色葡萄球菌菌株均可產生青霉素酶，因此對青霉素和氨芐西林有抗藥性，1/4～1/2的膿皰瘡和癤腫病例對紅霉素耐藥。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）是一種多重耐藥菌，具有能夠編碼青霉素結合蛋白2a（PBP2a）的mecA基因，而MRSA對目前所有的β?內酰胺類抗生素均耐受，因此導致其多重耐藥性。除萬古霉素對MRSA仍然具有較強的抗菌活性外，外用莫匹羅星也對MRSA具有較好的抗菌活性，而且對耐多種抗生素的耐藥菌株也有效。

瑞他帕林、莫匹羅星和夫西地酸是局部治療膿皰瘡的主要藥物。然而，細菌耐藥問題的逐年顯現以及MRSA、耐大環內酯類鏈球菌和耐莫匹羅星鏈球菌的發現［55?56］，使得膿皰瘡的治療也發生變化。系統用藥方面，紅霉素及青霉素已不作為常規選擇，取而代之的是半合成青霉素和頭孢菌素類藥物。而且，當懷疑為MRSA感染時，可結合藥敏結果選用克林霉素、四環素類等藥物，同時注意其不良反應及對兒童的不良影響［57］。今后，米諾環素、奧澤沙星等外用藥物將可能應用于膿皰瘡等細菌感染性皮膚病的治療［58］。

3.EB病毒（EBV）感染可導致藥物超敏反應綜合征：EBV原發感染在兒童常見，且多無癥狀或表現為傳染性單核細胞增多癥。原發感染后，絕大部分進入潛伏感染狀態，部分患者呈慢性活動性EBV感染狀態。近年發現，EBV感染與一些皮膚疾病如種痘樣水皰病、種痘樣水皰病樣淋巴細胞增殖性病變、結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤（鼻型）等相關。2015年，Nanishi等報道原發EBV感染導致藥物超敏反應綜合征，該患者經淋巴細胞轉化試驗證實存在藥物過敏；作者還指出，藥物超敏反應綜合征與傳染性單核細胞增生癥的主要區別是后者起病急、伴高熱，無可疑用藥史，皮疹瘙癢程度較前者輕，病程短，皮疹消退較快，淋巴細胞轉化試驗可協助明確。這種現象被認為是潛在的病毒感染影響了機體免疫系統，引發藥物過敏反應［59］。

四、皮膚腫瘤

在兒童，嬰兒血管瘤（IH）是常見的血管性腫瘤，好發于頭面部，發病機制尚未明確。依據發病部位、面積、深度和伴發的并發癥，IH可分為高、中、低風險3個級別：高風險血管瘤應盡早口服普萘洛爾或系統使用糖皮質激素治療；中風險血管瘤可外用β受體阻滯劑并用脈沖染料激光治療，若不能控制瘤體生長，則遵循高風險血管瘤方案；低風險血管瘤，可以隨診觀察或嘗試外用藥物治療，如果瘤體生長迅速，則遵循中風險血管瘤方案。局部治療適用于低中風險級、淺表型或早期深在型IH：外用藥物包括β受體阻滯劑類（如普萘洛爾軟膏、噻嗎洛爾滴眼液）以及5%咪喹莫特乳膏；局部注射藥物包括糖皮質激素、平陽霉素及其他抗腫瘤藥物；脈沖激光通常為585/595 nm脈沖染料激光、Nd：YAG激光；如部分IH患兒經過非手術治療，仍會遺留明顯外觀或功能問題，可選擇手術治療。系統治療適用于中高風險級或合并一定并發癥的IH。普萘洛爾是最重要的口服藥物。Léauté?Labrèze等2008年首先報道口服普萘洛爾治療重癥IH［60］，2015年發表口服普萘洛爾治療IH的隨機雙盲對照研究結果［61］，進一步證實口服普萘洛爾治療IH的有效性和科學性。其次是糖皮質激素，可用于具有系統用藥適應證但不適合普萘洛爾治療的病例。

血管內皮瘤是一類血管內皮來源的增殖性良性、交界性或惡性腫瘤，包括Kaposi型血管內皮瘤、叢狀血管瘤、梭形細胞血管內皮瘤等類型。盡管少見，但因可引起Kasabach?Merritt現象，治療棘手。除了手術切除、系統使用糖皮質激素和長春新堿或環磷酰胺外，口服西羅莫司成為一種新療法并具有很好的應用前景，有望成為控制Kaposi型血管內皮瘤和叢狀血管瘤的一線治療方法［62］。此外，西羅莫司也被發現是控制結節性硬化癥的有效藥物，外用可消退皮膚的纖維血管瘤，口服可控制結節性硬化癥引起的癲癇［63?64］。

五、激光醫學與美容

激光技術的發展對兒童先天性色素性疾病如鮮紅斑痣、太田痣和咖啡斑的治療有重要作用，但是要注意選擇合適的治療時機，避免濫用和亂用。

鮮紅斑痣為最常見的毛細血管畸形，臨床可分3型：粉紅型、紫紅型、增厚型。以往常用的激光治療手段包括脈沖染料激光（PDL）、脈沖倍頻Nd：YAG激光、長脈沖Nd：YAG激光、強脈沖光。其中，PDL是目前治療鮮紅斑痣的金標準，但PDL治療后可激活血管生成通路，導致鮮紅斑痣血管再生。因此，需要尋找有效的抗血管生成藥物和（或）聯合多種抗血管生成藥物抑制PDL治療后血管的修復和再生。初步臨床結果表明，西羅莫司在這方面有一定的效果，PDL結合西羅莫司明顯優于單獨使用PDL［65］，但它不能完全抑制血管生成信號通路，且口服西羅莫司有一定不良反應，故目前嘗試PDL聯合外用西羅莫司。此外，光動力療法（PDT）具有靶向性強、療效好、安全性佳的優勢，可根據患者個體和病情，制定個性化方案的治療新技術［66］，也是目前公認的一種標準治療手段。激光治療使用的光敏藥物有血啉甲醚、血卟啉，2016年單體卟啉光動力治療藥物海姆泊芬在國內上市，治療后僅需避光2周。目前國內部分三甲醫院已將其用于少量成年患者。但該藥物在嬰幼兒的使用效果和安全性還有待進一步觀察。

太田痣最理想的治療目標是既去除真皮黑素細胞增生所致的皮膚色素斑，又不留任何痕跡。調Q開關激光的出現，使太田痣的治療有了突破性進展，它通過選擇性光熱作用和光動力作用破壞真皮黑素細胞［67］。而對于Q開關激光治療無進展的患者，紫翠玉寶石（755 nm）皮秒激光的應用可獲得顯著療效［68］。

激光也是治療咖啡牛奶斑最主要的手段，目前采用的激光治療手段包括Q開關激光、強脈沖激光、鉺激光等，各有利弊，總的復發率為5%～50%，其發生機制尚不明確，高復發率成為治療難點，未來的研究將關注于激光治療效果差及好復發的人群，以發現新的更有效的治療手段。

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姚志榮，Email：zryaoxh@sina.com

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2017?04?13）

尚淑賢）