腫瘤壞死因子受體相關因子6與骨代謝的研究進展

張群燕 郭郡浩 蔡輝

南京軍區南京總醫院中西醫結合科，江蘇 南京 210002

腫瘤壞死因子受體相關因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF6)是細胞內信號傳導通路上的關鍵接頭蛋白。因其能直接和CD40、IRAK以及NF-κB受體激活蛋白(receptor activator of NF-κB，RANK)相結合，進而激活轉錄因子NF-κB、JNK/p38、AP-1通路，影響細胞的生成、增殖、分化和死亡而備受關注[1,2]。骨代謝是骨組織不斷進行改建活動的一個復雜過程，包括骨吸收和骨形成兩個方面。近年來，有關TRAF6在骨代謝方面的研究較多，其結果頗具爭議，現就TRAF6在骨代謝中的研究進展作一綜述。

1 TRAF6蛋白結構及生物學功能

1994年，Rothe等利用酵母雙雜交技術和免疫沉淀反應發現了兩種能與TNFRⅡ特異性結合的胞內信號接頭蛋白并命名為TRAF1、TRAF2，隨后在哺乳動物中又發現幾種TRAFs蛋白，分別為TRAF1-TRAF6，并統稱為TRAF家族(tumor necrosis factor receptor-associated factors，TRAFs)。

TRAFs蛋白在進化上非常保守，且有著十分相似的結構特征[3]，即①TRAF分子C端都含有一個約200個氨基酸殘基的TRAF結構域，主要接受外來信號。其中，TRAF又分為TRAF-N和TRAF-C兩部分，TRAF-C可與不同受體蛋白胞內段的TRAF結構域或胞漿內其他含有TRAF結構域的蛋白結合，依賴TRAF-N端的環-環α螺旋結構(coiled-coil)形成同源或異源二聚體或多聚體。雖然有文獻將新的蛋白質被命名為TRAF7[4]，但這種說法是有爭議的，因為該蛋白不具有定義TRAFs的TRAF同源結構域。②除了TRAF1以外，TRAF分子N端依次有三個域，第45～106位是含有兩個鋅原子、7個半胱氨酸的環指模序(ring finger motif)，第110～264位有5到7個鋅指(zinc finger，ZF)結構域，第287～342位有螺旋輪結構。這種結構將膜上的信號傳導至下游，激發一系列信號通路，從而發揮不同的生物學功能[5]。

1996年，Ishida等[6]使用cDNA文庫的酵母雙雜交系統和篩選技術，發現TRAF6介導CD40參與NF-κB活化的信號轉導；……