針刺對急性腦梗死炎癥因子表達影響的研究進展

● 許劍雄 沐 榕

針刺對急性腦梗死炎癥因子表達影響的研究進展

● 許劍雄1沐 榕2▲

急性腦梗死后的炎癥反應是其繼發性腦損傷的主要病理機制之一。研究表明，針灸療法在腦梗死的早期介入，可以起到有效的抗炎作用。本文就近年來針刺對急性腦梗死后炎癥細胞因子表達的影響進行綜述。

針刺 急性腦梗死 炎癥細胞因子 良性調整

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)發生后，腦組織局部缺血、缺氧狀態激活機體的自我保護機制。Toll樣受體[1]通過炎癥信號傳導通路激活炎癥介質(如前炎性細胞因子)，觸發炎癥反應；炎癥聯級反應的激活以及基底膜和細胞外基質的損害，進一步破壞血腦屏障，最終導致神經元壞死性凋亡[2]。在炎癥的刺激下，機體啟動非特異性免疫，產生抗炎因子，減輕炎癥反應；通過應激反應，使兒茶酚胺釋放，引起免疫抑制，外周循環的細胞因子水平也因之改變。各種炎癥因子協調關系復雜，腦梗死后損傷神經的修復或壞死的變化轉歸取決于促炎因子和抗炎因子之間的平衡。針刺對腦缺血損傷的保護與調控炎癥細胞因子的表達有關。

1 促炎因子

1.1 白細胞介素1 白細胞介素1(IL-1)是參與各種腦血管疾病的重要細胞因子之一，在腦梗死過程尤為突出，主要體現在腦組織的炎癥反應和外周免疫調節。腦組織在急性缺血時，損傷相關分子模式(DAMPs)[3]表達啟動，激活信號聯級放大誘導神經細胞表達IL-1，促使白細胞與內皮細胞黏附，來實現神經毒性，致使神經細胞死亡和炎癥反應。宋映周等[4]采用電針刺激百會、足三里穴位干預腦缺血/再灌注大鼠，發現電針能明顯降低大鼠患側腦的IL-1β和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)含量。羅燕[5]通過電針干預局灶性腦缺血大鼠模型(MCAO)發現，電針促進神經細胞增殖的發生，從而減輕炎癥程度。此外，針刺風池穴預處理，可減少炎性因子TNF-αmRNA、IL-1βmRNA的表達，減輕腦梗死的炎性反應，抑制神經細胞調亡，改善大腦中動脈缺血大鼠的神經功能[6]。季杰[7]認為三通法針刺降低IL-1β、TNF-α的同時可能具有調整血管的舒縮功能來促進炎癥吸收。

1.2 白細胞介素6 白細胞介素6(IL-6)在中樞系統由星形膠質細胞和小膠質細胞合成，在外周循環系統則由T淋巴細胞等免疫細胞產生，血管內IL-6會使內膜黏附分子募集，引起血管內皮損傷，引發內膜炎癥[8]。頸內動脈的粥樣硬化、斑塊不穩、血栓形成[9-11]等一系列病理過程與致炎因子IL-6、TNF-α存在密切關系，孫志華[12]、Switzer[13]等人認為，IL-6可能是腦梗死進展惡化的一個獨立危險因素。詹冬梅[14]研究發現，電針明顯降低IL-6、TNF-α的表達，從而抗炎抑制斑塊?！伴_竅醒神”針刺法作用于大鼠的研究[15]表明，針刺可促進早期腦組織中高水平的lL-6降低，并縮短降至正常水平的時間，“開竅醒神”是中醫治療中風重癥昏迷的重要理論。皮敏[16]選用人中、內關、三陰交為主穴治療ACI患者至發病第15d，結果顯示血清IL-6和TNF-α均較治療前顯著下降。有學者[17]認為此法可刺激血管內皮因子的產生，誘導新生血管生成，促進炎癥吸收，減輕梗死灶的神經損害。桑鵬[18]采用頭部透穴針刺治療腦梗死患者，結果也提示改善神經功能的機理與降低TNF-α及IL-6減輕炎癥有關。

1.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)既是細胞凋亡誘導因子，也是前炎性細胞因子，是參與腦缺血炎癥性損傷的重要介質[9]之一。當腦供血供氧不足時，TNF-α在腦內迅速表達[19]，在刺激二級炎癥因子釋放的同時，還通過誘導白細胞、內皮細胞表達黏附因子，抑制纖溶，促進血栓形成等多條途徑[20]加重炎癥。井歡[21]分別利用眼針和體針針刺MCAO大鼠模型，結果表明2組均能降低大鼠腦組織TNF-α的表達，且神經元的凋亡情況與TNF-α、IL-1β等因子水平高低有關。NF-κB是炎性反應傳導通路的轉錄因子，黃偉[22]等人研究發現，電針針刺對炎癥的抑制作用可能是通過降低TNF-α和IL-1β的表達從而減少NF-κB因子的轉錄。王占奎等[23]認為在缺血超早期3h針灸介入治療，能顯著抑制TNF受體在腦區的表達，從而抑制TNF-α的生物活性。王玉蓮[24]在背俞穴上施以溫針灸21d，結果顯示ACI患者治療后TNF-α水平顯著低于對照組。

1.4 白細胞介素18 白細胞介素18(IL-18)被發現時稱為干擾素IFN-γ誘導因子，Li等人[25]通過LPS誘導神經膠質細胞產生IL-18，證實其參與中樞神經系統的炎癥與免疫反應。腦缺血繼發性損傷的機制之一是過度的炎癥反應，IL-18不但參與激活介導小膠質細胞神經毒性和免疫細胞毒性作用，還是白細胞的化學吸附劑，在腦缺血損傷過程中可引起吸附蛋白的表達，促進各種免疫細胞和細胞因子的聚集從而加重缺血組織的破壞。研究表明，在腦缺血再灌注損傷中，IL-18起早期瀑布式反應的激活作用。李慧明[26]統計分析顯示，IL-18水平與急性腦梗死患者NIHSS評分呈顯著正相關(P<0.05)，因此，IL-18具有預判腦梗死預后情況的前景。作為新近發現的具有免疫功能的細胞因子，在臨床上，針刺作用對IL-18的影響目前仍鮮見報道。

1.5 白細胞介素8 白細胞介素8(IL-8)是通過對中性粒細胞具有趨化作用來調節免疫和炎癥反應。研究認為，腦缺血后IL-8表達增加，并促使神經元炎性損傷。馮桂芳[27]實驗結果顯示，研究組IL-8水平明顯高于對照組，提示急性期存在炎癥反應。高瑞利[28]進一步證實，腦梗死面積與血清IL-8水平成正相關(P<0.05)，有文獻報道[29]，IL-8是促成炎癥發展的重要介質，且運用IL-8受體抑制劑治療對遠期神經功能恢復有益。近年來研究發現IL-8在癌癥組織中高表達，使得研究熱點逐步轉移，針刺治療對急性腦梗死患者血清IL-8的影響仍是匱乏。

2 抗炎因子

2.1 白細胞介素10 白細胞介素10(IL-10)是一種強大的免疫調節因子，董博、傅軍[30-32]等多位學者的實驗研究證實，IL-10對腦缺血損傷的神經保護機制可能來自于抗炎、抗自由基、抑制炎性因子IL-1、IL-6、IL-18與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等的表達和興奮性氨基酸的毒性，使炎癥范圍縮小，神經細胞凋亡減少。李陽飛[33]認為，IL-10抑制所有促進炎癥發展的活性。此外，IL-10的高表達對動脈粥樣硬化斑塊具有保護作用[9]。朱守蓮[34]取足陽明胃經穴為主穴針刺，觀察發現，抗炎因子IL-10明顯升高，頸動脈不穩定斑塊趨向于穩定，這一結果提示，早期針刺可有效預防腦血管疾病的發生。穆艷云[35]研究電針在腦缺血再灌注大鼠的實驗結果表明，對促炎因子IL-6的抑制效度比抗炎因子IL-10的促進效度明顯。段麗君[36]實驗發現強電針刺激該模型大鼠百會和大椎可抑制IL-1β和促進IL-10，發揮針刺的良性調整作用。有報道[29]稱IL-10能通過抗細胞凋亡途徑保護神經組織。更多的研究資料支持以上觀點，即適度升高IL-10具有延緩腦梗死的發生，在腦梗死過程中具有保護神經的作用，這在急性腦梗死炎癥治療研究中具有重要意義，而過高的IL-10則產生免疫抑制作用，增加外周感染的機會。針灸的雙向調整作用是否能使得IL-10處于一個最適水平范圍尚待進一步研究。

2.2 轉化生長因子β 轉化生長因子β(TGF-β)在缺血、缺氧時表達明顯增加，免疫活性表現為抑制TNF-α等促炎因子的表達，減輕炎癥所致腦水腫，同時能阻止中性粒細胞與內皮細胞粘附進入腦組織，阻止巨噬細胞釋放毒性介質，減輕腦缺血和再灌注后的損傷程度，TGF-β用于腦梗死急性期的治療[37]，改善缺血后神經功能。魯亦斌[38]通過電針刺激百會、水溝、內關穴，結果表明TGF-β1mRNA的表達上調，同時梗死灶周圍微血管的數量明顯增多。潘純[39]研究發現，電針心經穴位能誘導TGF-β表達，從而改善神經功能缺損。

3 小結

針刺對ACI具有良好的治療作用，其作用機制始終貫穿ACI起病、發展預后的全過程。目前的研究表明，針刺的介入治療對某些炎癥細胞因子的分泌具有單一的增多或減少的效應，但對多種因子或對立因子之間聯合影響的臨床研究卻鮮見報道，由于炎癥機制涉及神經系統、免疫系統、內分泌系統等組成復雜的網絡體系，不是對單一的信號途徑或某一兩個炎癥因子的調節就能達到牽一發而動全身的效應，因此，找出調節炎癥發展途徑中某個至關重要的節點，從而簡化研究眾多因子的多重效應、相互作用、時效性、交叉性等復雜性。故針刺對ACI后炎癥細胞因子表達的良性調整作用仍有待進一步研究挖掘。

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1.福建中醫藥大學康復醫學院(350000)；2.福建醫科大學附屬協和醫院(350000)

▲通訊作者 沐榕，女，副主任醫師，副教授，碩士研究生導師。主要從事針灸臨床工作。E-mail：594386037@qq.com