慢性腎臟病患者的血紅蛋白變異性

應俊 張曉輝 黃堅 陳江華

慢性腎臟病患者的血紅蛋白變異性

應俊 張曉輝 黃堅 陳江華

Hb變異性是指Hb水平隨時間在某一水平附近波動，目前常用的評估方法有Hb標準差、Hb殘余標準差、跨閾值波動及周期性波動法。慢性腎臟病（CKD）患者發生Hb變異性的機制可能有很多。目前Hb變異性與CKD患者臨床預后的關系還有爭議，腹膜透析患者Hb變異性較血液透析患者小。臨床工作中應盡可能實現患者的個體化管理以降低Hb變異性。

慢性腎臟病 Hb變異性 評估方法 發生機制 臨床預后

近年來慢性腎臟病（CKD）的發病率不斷上升，我國成年人CKD的患病率為10.8%，并有逐年增高的趨勢[1]。CKD患者由于內源性促紅細胞生成素（EPO）分泌缺乏，腎性貧血多不可避免，目前推薦腎性貧血Hb的治療目標為110～120g/L。如今，促紅細胞生成素制劑（ESA）和鐵劑的廣泛應用已徹底改變了CKD患者貧血的現狀。但在ESA治療腎性貧血的過程中，甚至是通過治療Hb已達目標范圍的患者，如在一段時間內對Hb水平進行多次檢驗，會發現Hb仍在不斷波動，且波動幅度大的患者獲益可能小于預期。因此，Hb波動對CKD患者預后的潛在影響已引起臨床醫生的高度重視。

1 Hb變異性的定義及現狀

Hb變異性是指Hb隨時間變化在某一水平附近上下波動。2003年Berns等[2]最早描述了接受ESA治療的血液透析患者中存在Hb波動現象。健康人受人體氧和狀態的影響，Hb也可以有一定程度波動，但波動幅度往往＜10g/L[3]。CKD患者較健康人具有更高的Hb波動性[4]，研究表明無論是否使用ESA或處于透析狀態，CKD患者中均普遍存在Hb變異性[5]。Hb變異性主要分為患者間及患者自身的變異性，本文旨在闡述后者。Ofsthun等[6]對41 919例透析患者進行了維期2年的觀察，＞50%的患者在1.2～6個月內Hb可出現約11g/ L的波動。Lacson等[7]對65 000例透析患者進行維期1年的觀察，提示只有38%的患者Hb維持在110～120g/L的目標范圍內。Fishbane等[8]分析了281例血液透析患者Hb變化軌跡，高達90%的患者存在Hb變異性。美國腎臟病數據系統的研究將血液透析患者按Hb水平分為3組，分別為＜110g/L組、110～125g/L目標組、＞125 g/L組，經過3個月的觀察期，3組患者的Hb水平都表現出了顯著的波動性[9]。因此，各種研究證實Hb具有復雜的波動軌跡，在一定時間內，只簡單地觀察Hb水平是不全面的。

2 Hb變異性的評價方法

2009年Thomas等[10]通過對美國醫療保險和醫療補助中心數據庫中144 980例血液透析患者進行研究，闡述了4種評估Hb變異性的方法，包括Hb標準差、Hb殘余標準差、跨閾值波動法、Hb周期性波動法。

Hb標準差是指觀察期內每一次Hb實測水平與平均Hb水平之間差值的統計學匯總，由此體現了每月Hb的變化程度。其優點是可以用單一、量化的方式表現Hb變異性，便于理解。但它不能展現Hb變化的方向及趨勢。

Hb殘余標準差是將患者的Hb水平做線性回歸，計算每一Hb實測水平相對于回歸線的剩余標準差，回歸線的坡度表示Hb增長或減少的趨勢。其優點是它可以量化Hb的波動趨勢，同時展現Hb增高或降低的變化，這種方法被Yang等[11]用于預測血液透析患者Hb變異性與預后的關系。其缺點是很多患者的Hb變異并非線性，且它不能反映Hb的動力學模式。

跨閾值波動法是根據患者Hb起始值、變化方向及變化幅度對Hb變異的情況進行分類。歸類為如下6組：持續目標范圍波動、持續低水平波動、持續高水平波動、低水平小幅波動、高水平小幅波動、大幅波動組。其被Altunoren等[12]用于評價血液透析患者Hb變異性對病死率及心血管參數的影響。它可以更深入地探索Hb波動的本質，但無法對Hb變異性進行量化描述。

Fishbane和Berns[8]最先定義了Hb周期性波動的方法，是指Hb水平從低到高（從高到低）或循環的波動模式，并要求在1個月內，Hb的波動幅度≥15g/L[13]。它較其他方法更能體現Hb波動的模式。Fishbane等[8]研究顯示超過90%的血液透析患者經歷Hb周期性波動。

總而言之，目前尚沒有用于描述Hb變異性大小的單一標準，鑒于其各有利弊，在評估患者的Hb變異性時可聯合運用。

3 Hb變異性的發生機制

3.1 藥物因素 ESA的藥代動力學、使用頻率、途徑（靜脈注射對比皮下注射）及患者對ESA的反應性都可能對CKD患者的Hb變異性產生影響。ESA治療時間間隔延長、劑量減少有利于提高CKD患者的Hb穩定性，目前一些治療腎性貧血的新型藥物正在研發、使用，如半衰期較長的二代ESA，紅細胞生成刺激因子（ESAs）及持續紅細胞生成素受體激動劑（CERA）在藥劑穩定性和藥物動力學方面較第一代ESA具有更大的優勢[14]。另外可口服給藥、不直接激活EPO受體的促紅細胞生成劑，缺血誘導因子（HIF）穩定劑也正處于實驗運用中[15]。而用于合成Hb的藥物如鐵劑[16-17]，CKD患者降壓的一線藥物血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑也會影響Hb變異性[18-19]，特別是在藥物開始或停止使用的階段。

3.2 患者因素 Hb變異性因患者的種族、年齡、性別而產生差異。流行病學調查發現黑人、高齡、女性患者的Hb變異性較白人、低齡、男性患者小[20-22]。Altunoren等[12]對348例血液透析患者分析認為，合并有糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化心臟病的患者的Hb變異性更大，并且患者的基礎腎功能情況、營養狀況、透析充分性亦與Hb波動性密切相關。若患者合并有炎癥、感染、腫瘤、鐵缺乏等疾病，也會對ESA治療產生極大的影響[11]。由此可見，在臨床工作中應積極改善透析患者的營養狀況、氧化應激及透析充分性來降低Hb變異性。

3.3 醫療相關因素 各個透析中心對貧血管理理念的不同直接影響Hb變異性的高低。目前在腎臟病預后質量（K/DOQI）等指南影響下，大多數臨床醫生都將“Hb 110～120g/L”作為腎性貧血治療的靶目標。但另有研究指出，為達到盈利性目的，某些透析中心的患者被給予更大劑量的ESA，從而使患者具有高于其他透析中心的Hb水平[23]。同樣，由于受到醫療保險政策的限制，部分透析中心的患者得不到應有的ESA資源，從而使Hb水平持續在目標值下限波動。故合理制定醫療保險政策、調整血常規監測頻率、個體化使用ESA等有助于降低Hb變異性。

4 Hb變異性對預后的影響

有學者提出Hb變異會導致組織局部反復缺血、缺氧，從而造成器官功能障礙、損失，特別是心肌細胞在缺血、缺氧的狀態下，心臟需代償性增加心輸出量，心肌細胞工作量增加，從而引起心肌細胞肥大，導致左心室質量指數增加、心室肥厚，再加上本身尿毒癥對心臟的影響，最終加速心力衰竭。另外，Hb水平變異可致自主神經系統功能受累，發生自主神經功能紊亂等癥狀，導致患者猝死[11]。

Hb變異性是否為CKD預后的獨立危險因素，目前仍具爭議。2007年針對FMC數據庫中的34 963例血液透析患者進行回顧性分析[11]，結果表明Hb變異性每增加10g/L，死亡風險將增加1.33倍。而2011年對美國醫保與醫務服務中心數據庫的研究[24]認為CKD患者的死亡預后與疾病嚴重程度相關，在對疾病嚴重程度進行風險控制后，CKD患者的死亡預后與Hb變異性無關。“透析預后與實踐模式研究”（DOPPS）是目前全球范圍內腎性貧血相關的最大研究，其第三階段研究證實Hb變異性與死亡預后強烈相關，變異性＞17g/L的患者比＜11g/L的患者死亡風險增加了19%[25]，優化Hb變異性的管理有助于提高血液透析患者生存率。2012年臺灣學者對363例腹膜透析患者進行了維期2年的回顧性研究[26]，結果顯示Hb變異性不能預測患者預后。

5 Hb變異性在腹膜透析患者與血液透析患者中的比較

血液透析和腹膜透析是目前國內外采用的兩種基本透析方式。Hb變異性最先在血液透析患者中被發現，它同樣存在于腹膜透析患者中[27]。北京大學人民醫院透析中心發現血液透析患者的Hb變異性明顯高于腹膜透析患者，且血液透析患者同期使用的ESA劑量亦高于腹膜透析患者[28]。腹膜透析患者Hb變異性較小的原因可能是：（1）血液透析失血量多于腹膜透析，包括血管通路的出血、透析過程中體外循環引起的失血、穿刺針脫落等；（2）腹膜透析對中分子毒素清除優于血液透析，從而使骨髓抑制發生風險降低；（3）血液透析可加重終末期腎病患者體內的炎癥反應，如透析器膜與管路的生物不相容性導致機體產生反應，引起白細胞、單核細胞、補體的變化，細胞因子活化等改變，目前我省透析器多為不可重復、一次性使用，可加重上述炎癥反應發生；（4）腹膜透析有利于保護終末期腎病患者的殘余腎功能，而余留的腎功能仍能分泌一定量的EPO，有助于促進骨髓造血。

6 個體化治療降低Hb變異性

臨床實際工作中醫師往往會參照患者Hb水平調整ESA的劑量，忽略Hb變異性的影響[10]，從而引起Hb過度波動及各種并發癥發生，如高血壓、PLT增高及血栓事件等。對腎性貧血進行個體化管理更有助于降低患者的Hb變異性[29]。目前國內各透析中心對于Hb的監測頻率大多為每1～2月1次，提高Hb的監測頻率有助于降低CKD患者的Hb變異性[30]。目前國外已有針對透析患者Hb水平和ESA水平自動預測ESA敏感性及用量的軟件程序出現，以協助臨床簡化貧血的管理[31]。Carlo Barbieri等[32]對752例患者進行了為期12個月的回顧性分析，研究支持具有臨床決策能力的人工智能有利于優化腎性貧血的管理。計算機程序控制的ESA個體化治療有望成為腎性貧血治療的最新趨勢。

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2016-10-27）

（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2016-1732

金華市科學技術研究計劃公益類項目（2017-4-027）

321000 金華市中心醫院腎內科（應俊、黃堅）；浙江大學醫學院附屬第一醫院腎臟病中心（張曉輝、陳江華）

陳江華，E-mail：chenjianghua@zju.edu.cn